支气管哮喘的发病机制

根据现代概念，支气管哮喘的形态学基础是支气管壁的慢性炎症，伴随支气管黏膜中活性嗜酸性粒细胞、肥大细胞和T淋巴细胞数量的增加，基底膜增厚，随后发生上皮下纤维化。这些炎症改变导致支气管高反应性和支气管阻塞综合征的发生。

根据Gell和Coombs的理论，过敏性（特应性、免疫性）支气管哮喘是由I型过敏反应（速发型过敏反应）引起的，其中IgE和IgG参与其中。淋巴细胞T细胞抑制功能的缺失会促进这一过程。

过敏性支气管哮喘的发病机制可分为4个阶段：免疫阶段、病理化学阶段、病理生理阶段和条件反射阶段。

在免疫期，在过敏原的影响下，B淋巴细胞会分泌特异性抗体，主要属于IgE类（反应素抗体）。其发生过程如下。

进入呼吸道的过敏原被巨噬细胞捕获、加工（分解成碎片），与主要组织相容性复合体 (HLA) 的 II 类糖蛋白结合，并被转运至巨噬细胞表面。上述过程称为加工。之后，复合物“抗原 + HLA II 类分子”被呈递给辅助性T淋巴细胞（过敏原特异性）。随后，辅助性T细胞亚群 (Th2) 被激活，产生一系列参与 I 型过敏反应的细胞因子：

• 白细胞介素4、5、6刺激B淋巴细胞增殖和分化，使B淋巴细胞中免疫球蛋白的合成转变为IgE和IgG4；
• 白细胞介素 5 和 GM-SF（粒细胞巨噬细胞刺激因子） - 激活嗜酸性粒细胞。

Th2亚群的激活和这些细胞因子的释放导致B淋巴细胞活化和合成IgE和IgG4，肥大细胞和嗜酸性粒细胞活化和分化。

产生的IgE和IgG4通过细胞Fc受体被固定在I级过敏原（肥大细胞和嗜碱性粒细胞）和II级过敏原（嗜酸性粒细胞、中性粒细胞、巨噬细胞、血栓细胞）靶细胞的表面。大多数肥大细胞和嗜碱性粒细胞位于黏膜下层。当受到过敏原刺激时，它们的数量会增加10倍。

随着Th2的激活，辅助性T淋巴细胞亚群Th的功能受到抑制。众所周知，Th的主要功能是引发迟发性超敏反应（根据Gell和Coombs的说法，属于IV型过敏反应）。Th1淋巴细胞分泌γ-干扰素，这种干扰素会抑制B淋巴细胞合成反应素（IgE）。

免疫化学（病理化学）阶段的特征是，当过敏原再次进入患者体内时，它会与过敏靶细胞表面的反应素抗体（主要是IgE）相互作用。这导致肥大细胞和嗜碱性粒细胞脱颗粒，嗜酸性粒细胞活化并释放大量过敏和炎症介质，从而引发发病的病理生理阶段。

支气管哮喘的病理生理阶段以支气管痉挛、黏膜水肿、支气管壁细胞因子浸润、炎症和黏液分泌过多为特征。所有这些病理生理阶段的表现均由肥大细胞、嗜碱性粒细胞、嗜酸性粒细胞、血栓细胞、中性粒细胞和淋巴细胞分泌的过敏和炎症介质所致。

在病理生理阶段，分为早期和晚期两个阶段。

早期哮喘反应或早期哮喘反应的特征是支气管痉挛的发生，伴有明显的呼气性呼吸困难。该阶段在哮喘发作后1-2分钟开始，在15-20分钟后达到高峰，并持续约2小时。参与早期哮喘反应发展的主要细胞是肥大细胞和嗜碱性粒细胞。在这些细胞脱颗粒的过程中，会释放大量生物活性物质——过敏和炎症介质。

肥大细胞分泌组胺、白三烯（LTC4、LTD4、LTE4）、前列腺素D和各种蛋白水解酶。除了这些介质外，肥大细胞还分泌白细胞介素3、4、5、6、7、8、中性粒细胞和嗜酸性粒细胞趋化因子、血小板活化因子、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子和肿瘤坏死因子。

嗜碱性粒细胞脱颗粒伴随组胺、白三烯 LTD4、嗜酸性粒细胞和中性粒细胞趋化因子、血小板活化因子、白三烯 B（引起中性粒细胞趋化）、肝素和激肽释放酶（分解激肽原形成缓激肽）的释放。

哮喘早期反应的主要机制是支气管痉挛，是由组胺介质、过敏性反应的慢反应物质（包括白三烯C4、D4、E4、前列腺素D、缓激肽和血小板活化因子）的影响引起的。

迟发性哮喘反应约在发病后4-6小时出现，高峰期在6-8小时，持续时间为8-12小时。迟发性哮喘反应的主要病理生理表现为炎症、支气管黏膜水肿、黏液分泌过多。肥大细胞、嗜酸性粒细胞、中性粒细胞、巨噬细胞、血小板、T淋巴细胞在肥大细胞分泌的介质和细胞因子的作用下聚集在支气管树中，参与迟发性哮喘反应的发生发展。这些细胞分泌的介质促使支气管炎症改变的发生、炎症过程的慢性化以及在随后的病情加重过程中形成不可逆的形态学改变。

嗜酸性粒细胞是哮喘晚期反应发展的关键细胞。它产生大量的生物活性物质：

• 碱性蛋白质——激活肥大细胞，损害支气管上皮；
• 阳离子蛋白——激活肥大细胞，损害支气管上皮；
• 嗜酸性粒细胞蛋白X——具有神经毒性作用，抑制淋巴细胞培养；
• 血小板活化因子 - 引起支气管和血管痉挛，支气管粘膜肿胀，粘液分泌过多，增加血小板聚集并诱导血清素的释放，激活中性粒细胞和肥大细胞，并导致微循环障碍；
• 白三烯C4 - 引起支气管和血管痉挛，增加血管通透性;
• 前列腺素 D2 和 F2a - 引起支气管痉挛、增加血管通透性和血小板聚集；
• 前列腺素E2-引起血管舒张，粘液分泌过多，抑制炎症细胞;
• 血栓素A2 - 引起支气管和血管痉挛，增加血小板聚集;
• 趋化因子——引起嗜酸性粒细胞趋化；
• 细胞因子-粒细胞巨噬细胞集落刺激因子（激活炎症细胞，促进粒细胞分化）；白细胞介素-3（激活炎症细胞和粒细胞分化）；白细胞介素-8（激活扇形细胞趋化和脱颗粒）；
• 蛋白水解酶（芳基硫酸酯酶、β-葡萄糖醛酸酶-引起糖胺聚糖和葡萄糖醛酸的水解、胶原酶-引起胶原蛋白的水解）；
• 过氧化物酶——激活肥大细胞。

嗜酸性粒细胞分泌的生物活性物质导致支气管痉挛的发展，其中严重的炎症过程，支气管上皮的损伤，微循环的破坏，粘液分泌过多，以及支气管高反应性的发展。

肺泡和支气管巨噬细胞在早期和晚期哮喘反应的发生发展中起着重要作用。过敏原与巨噬细胞的Fc受体接触后，巨噬细胞被激活，并产生多种介质，例如血小板活化因子、白三烯B4（少量C4和D4）、5-羟二十四烯酸（5-HETE，由脂氧合酶氧化花生四烯酸而得）、溶酶体酶、中性蛋白酶、β-葡萄糖醛酸酶和前列腺素D2。

近年来，已证实细胞粘附于内皮细胞在吸引嗜酸性粒细胞和其他炎症细胞至支气管的机制中起着重要作用。粘附过程与内皮细胞上粘附分子（E-选择素和细胞内粘附分子-1）的出现以及嗜酸性粒细胞和其他炎症细胞上粘附分子的相应受体的出现有关。肥大细胞产生的细胞因子——肿瘤坏死因子-α (TFN-α) 和白细胞介素-4，可增强内皮细胞上粘附分子的表达。

目前已知支气管上皮本身在支气管炎症和支气管痉挛的发生发展中起着重要作用。支气管上皮分泌促炎细胞因子，促进炎症细胞进入支气管，并激活参与免疫炎症发展的T淋巴细胞和单核细胞。此外，支气管上皮（与内皮细胞类似）产生内皮素，具有支气管和血管收缩作用。此外，支气管上皮还产生一氧化氮 (NO)，它具有支气管扩张作用，并在功能上平衡多种支气管收缩因子的作用。这可能是支气管哮喘患者呼出气体中 NO 含量显著增加的原因，NO 是该疾病的生物学标志。

在过敏性支气管哮喘的发生发展中，IgE抗体类（IgE依赖性支气管哮喘）的过度生成起着主导作用。然而，根据VI Pytskiy和AA Goryachkina（1987）的研究，35%的支气管哮喘患者不仅IgE生成增多，IgG也增多（IgE-IgG4依赖性支气管哮喘）。该病的特点是发病年龄较大（超过40岁）、发作时间较长以及治疗措施的有效性较低。

较少见的是，过敏性支气管哮喘的发病机制中起主导作用的是免疫复合物型（Shtip）过敏反应。在这种情况下，会形成抗体，主要属于G类和M类免疫球蛋白。然后，形成抗原-抗体复合物，其病理生理作用是通过补体的激活，溶酶体溶酶体酶和巨噬细胞、中性粒细胞、血小板介质的释放，以及激肽和凝血系统的激活来实现的。这些过程的后果是支气管痉挛以及支气管水肿和炎症的发展。

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一氧化氮在支气管哮喘病理生理阶段发展中的作用

一氧化氮 (NO) 是一种内皮舒张因子，通过激活鸟苷酸环化酶并合成环鸟苷酸 (cGMP) 来舒张血管平滑肌，从而扩张血管。一氧化氮由氨基酸精氨酸在一氧化氮合成酶 (NOS) 的作用下生成。一氧化氮合成酶有两种亚型：组成型 (cNOS) 和诱导型 (iNOS)。组成型 NOS (cNOS) 位于细胞质中，依赖于钙离子和钙调蛋白，并能在短时间内促进少量 NO 的释放。

诱导型一氧化氮合酶（iNOS）依赖钙和钙调蛋白，能够长时间促进大量NO的合成。它在炎症细胞中响应内毒素和细胞因子而形成。

目前已知NO合酶存在于神经元、内皮细胞、肝细胞、库普弗细胞、成纤维细胞、平滑肌细胞、中性粒细胞和巨噬细胞中。

在肺部，NO是在肺动脉和静脉内皮细胞中的cNOS的影响下，在非肾上腺素能非胆碱能神经系统的神经元中合成的。

在iNOS的影响下，巨噬细胞、中性粒细胞、肥大细胞、内皮细胞和平滑肌细胞以及支气管上皮细胞都会合成NO。

NO在支气管肺系统中起着以下积极作用：

• 促进肺循环血管舒张，因此增加NO的产生可抵消慢性阻塞性肺病中肺动脉高压的发展；
• NO生成增加促进支气管扩张并改善支气管纤毛上皮的功能；NO被认为是支气管扩张神经的神经递质，抵消支气管收缩神经的影响；
• 参与破坏微生物和肿瘤细胞；
• 降低炎症细胞活性，抑制血小板聚集，改善微循环。

与此同时，NO 还会对支气管肺系统产生负面影响。

INOS在呼吸道中响应炎性细胞因子、内毒素、氧化剂、肺部刺激物（臭氧、香烟烟雾等）而表达。iNOS产生的一氧化氮与炎症部位积聚的部分氧还原产物——超氧化物相互作用。这种相互作用的结果是形成过氧亚硝酸盐，它会损害细胞、蛋白质、细胞膜脂质，损害血管上皮，增加血小板聚集，刺激支气管肺部系统的炎症过程。

支气管哮喘时，iNOS活性增高，支气管上皮NO含量增高，呼出气中NO浓度增高。在iNOS作用下，NO的大量合成可能在中重度支气管哮喘患者支气管阻塞的形成中发挥作用。

呼出气体中一氧化氮含量升高是支气管哮喘的生物学标志。

感染依赖性支气管哮喘的发病机制

在《支气管哮喘：全球战略：治疗和预防》（世界卫生组织，美国国家心肺血液研究所）报告、《俄罗斯支气管哮喘共识》（1995年）以及俄罗斯国家项目“儿童支气管哮喘”（1997年）中，呼吸道感染被认为是导致支气管哮喘发生或加重的因素。此外，支气管哮喘领域的权威专家GB Fedoseyev教授建议区分该疾病的一种独立的临床和发病机制——感染依赖性支气管哮喘。首先，从实践角度来看，这是合理的，因为支气管哮喘的早期临床表现或加重通常与感染有关，而且患者在接触感染因子后病情也会显著好转。

感染依赖性支气管哮喘的发病机制涉及以下机制：

1. 迟发型超敏反应，其主要作用于T淋巴细胞。T淋巴细胞反复接触传染性过敏原后，会进入超敏状态，并导致释放一些慢作用介质：中性粒细胞趋化因子、嗜酸性粒细胞、淋巴毒素、血小板聚集因子。迟发型介质引起靶细胞（肥大细胞、嗜碱性粒细胞、巨噬细胞）释放前列腺素（PgD2、F2a、白三烯（LTC4、LTD4、LTK4）等，引起支气管痉挛。此外，支气管周围形成含有中性粒细胞、淋巴细胞和嗜酸性粒细胞的炎性浸润物。该浸润物是速发型介质（白三烯、胃胺）的来源，引起支气管痉挛和炎症。嗜酸性粒细胞颗粒还会释放直接损害支气管纤毛上皮的蛋白质，使痰液排出困难；
2. 速发型过敏反应，伴有IgE反应素形成（类似过敏性哮喘）。罕见，发生于感染依赖性支气管哮喘的早期阶段，主要见于真菌性哮喘、奈瑟氏球菌性哮喘，以及呼吸道合胞菌感染、肺炎球菌感染和嗜血杆菌感染；
3. 非免疫反应-毒素对肾上腺的损害和糖皮质激素功能的下降，纤毛上皮功能的破坏和β2-肾上腺素受体活性的降低;
4. 通过替代途径和经典途径激活补体，释放 C3 和 C5 成分，从而导致肥大细胞释放其他介质（在肺炎球菌感染中）；
5. 在许多细菌的肽聚糖和内毒素的影响下以及通过凝集素介导的机制，肥大细胞和嗜碱性粒细胞释放组胺和其他过敏和炎症介质;
6. 流感嗜血杆菌利用组氨酸脱羧酶合成组胺；
7. 支气管上皮受损，失去支气管扩张因子的分泌和促炎介质的产生：白细胞介素-8、肿瘤坏死因子等。

糖皮质激素型支气管哮喘的发病机制

糖皮质激素缺乏可能是支气管哮喘发生或加重的原因之一。糖皮质激素对支气管状况有以下影响：

• 增加β-肾上腺素受体的数量和对肾上腺素的敏感性，从而增强其支气管扩张作用；
• 抑制肥大细胞和嗜碱性粒细胞的脱颗粒以及组胺、白三烯和其他过敏和炎症介质的释放；
• 是支气管收缩物质的生理拮抗剂，抑制具有支气管收缩和促炎作用的内皮素-1的产生，还导致上皮下纤维化的发展;
• 减少P物质发挥支气管收缩作用的受体的合成；
• 激活中性内肽酶的产生，破坏缓激肽和内皮素-1；
• 抑制粘附分子（ICAM-1，E-选择素）的表达；
• 减少促炎细胞因子（白细胞介素 1b、2、3、4、5、6、8、12、13、肿瘤坏死因子 a）的产生，并激活具有抗炎作用的细胞因子（白细胞介素 10）的合成；
• 抑制花生四烯酸代谢产物——支气管收缩前列腺素的形成；
• 修复受损的支气管上皮结构，抑制支气管上皮分泌炎性细胞因子白细胞介素-8及生长因子（血小板、胰岛素样、成纤维细胞活化等）。

由于上述特性，糖皮质激素能够抑制支气管炎症的发展，降低其高反应性，并具有抗过敏和抗哮喘作用。相反，在某些情况下，糖皮质激素缺乏可能是支气管哮喘发展的诱因。

已知支气管哮喘中糖皮质激素缺乏的形成机制如下：

• 长期中毒和缺氧影响下肾上腺皮质束状区皮质醇合成中断;
• 主要糖皮质激素之间比例的破坏（皮质醇合成减少，皮质酮增加，与皮质醇相比，皮质酮的抗炎特性不太明显）；
• 皮质醇与血浆转皮质素的结合增加，从而减少其游离的生物活性部分；
• 支气管中皮质醇膜受体的数量或敏感性降低，自然会降低糖皮质激素对支气管的作用（皮质醇抵抗状态）；
• 对下丘脑-垂体-肾上腺系统激素的敏感度，产生针对促肾上腺皮质激素和皮质醇的 IgE 抗体；
• 下丘脑和垂体细胞对血液中皮质醇水平的调节作用（根据反馈原理）的敏感性阈值增加，根据 VI Trofimov（1996）的研究，在疾病的初始阶段，这会导致肾上腺皮质刺激糖皮质激素的合成，并且随着支气管哮喘的进展，会导致糖皮质激素功能储备能力的耗尽;
• 由于患者长期接受糖皮质激素药物治疗，导致肾上腺的糖皮质激素功能受到抑制。

糖皮质激素缺乏会促进支气管炎症、支气管反应性亢进和支气管痉挛的发生，从而导致皮质类固醇依赖性（皮质类固醇依赖性支气管哮喘）。支气管哮喘分为皮质类固醇敏感型和皮质类固醇抵抗型。

对于皮质敏感性支气管哮喘，需要低剂量全身性或吸入性糖皮质激素来达到并维持缓解。对于皮质抵抗性支气管哮喘，需要高剂量全身性糖皮质激素才能达到缓解。如果在接受20毫克/天泼尼松龙7天疗程治疗后，FEV1较初始值增加不到15%，则应考虑皮质抵抗性哮喘。

卵巢功能障碍型支气管哮喘的发病机制

众所周知，许多女性在月经前或月经期间，甚至在月经末期，支气管哮喘会急剧恶化（窒息发作反复且加重）。孕酮和雌激素对支气管张力和支气管通畅程度的影响已得到证实：

• 孕酮刺激支气管的β2-肾上腺素受体和前列腺素E的合成，从而产生支气管扩张作用；
• 雌激素抑制乙酰胆碱酯酶的活性，从而增加乙酰胆碱的水平，刺激支气管中的乙酰胆碱受体并引起支气管痉挛;
• 雌激素刺激杯状细胞、支气管粘膜的活性并引起其肥大，从而导致粘液的过度产生和支气管通畅性的恶化;
• 雌激素增加嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞释放组胺和其他生物物质，从而引起支气管痉挛；
• 雌激素增加PgF2a的合成，具有支气管收缩作用；
• 雌激素增加皮质醇和孕酮与血浆转皮质素的结合，导致血液中这些激素的游离部分减少，从而降低其支气管扩张作用;
• 雌激素降低支气管中β-肾上腺素受体的活性。

因此，雌激素促进支气管收缩，孕激素促进支气管扩张。

在异常激素性支气管哮喘的发病机制中，可观察到月经周期第二期血液中孕酮水平下降，雌激素水平升高。上述激素变化导致支气管高反应性和支气管痉挛。

严重肾上腺素能失衡的发病机制

肾上腺素能失衡是指支气管内β-肾上腺素受体和α-肾上腺素受体比例失衡，以α-肾上腺素受体活性为主，从而导致支气管痉挛。在肾上腺素能失衡的发病机制中，α-肾上腺素受体阻滞和α-肾上腺素受体敏感性增高起着重要作用。肾上腺素能失衡的形成可能由先天性β2-肾上腺素受体和腺苷酸环化酶-3',5'-cAMP系统功能低下，病毒感染、过敏性致敏、低氧血症、酸碱平衡改变（酸中毒）以及过量使用拟交感神经药物等因素引起。

神经精神性支气管哮喘的发病机制

如果神经精神因素是支气管哮喘的病因，并且能够可靠地导致其恶化和慢性化，则可以讨论支气管哮喘的神经精神性致病变异型。心理情绪压力通过自主神经系统影响支气管张力（自主神经系统在调节支气管张力中的作用）。在心理情绪压力的影响下，支气管对组胺和乙酰胆碱的敏感性增加。此外，情绪压力会导致过度换气，突然的深呼吸、咳嗽、大笑、哭泣等刺激支气管的刺激性受体，从而引发支气管反射性痉挛。

A. Yu. Lototsky（1996）将支气管哮喘的发病神经精神机制分为4种类型：歇斯底里样、神经衰弱样、精神衰弱样、分流样。

在歇斯底里症中，支气管哮喘的发作是吸引他人注意并使自己摆脱患者认为自己不愉快和负担沉重的一系列要求、条件和环境的一种特定方式。

在神经衰弱型中，由于患者自身能力与日益增长的自我要求（即某种无法实现的理想）之间的差距，形成了内心的冲突。在这种情况下，支气管哮喘的发作就成了患者失败的一种借口。

精神衰弱型哮喘的特征是，当需要做出严肃且负责任的决定时，支气管哮喘就会发作。患者焦虑不安，无法独立做出决定。在这种情况下，哮喘发作似乎能减轻患者极其困难且需要负责任的处境。

分流变异在儿童中很常见，它能让他们避免家庭冲突。当父母吵架时，孩子哮喘发作会分散父母的注意力，导致他们无法理清关系，而孩子的病情会让他们同时得到最大程度的关注和照顾。

Holtergic变异型的发病机制

胆碱能型支气管哮喘是一种由迷走神经张力增高引起的疾病，其背景是胆碱能介质——乙酰胆碱的代谢紊乱。约10%的患者会出现这种致病变异。在这种情况下，患者血液中的乙酰胆碱水平会升高，而乙酰胆碱酯酶（一种使乙酰胆碱失活的酶）会降低；同时，患者还会伴有自主神经系统失衡，以迷走神经张力增高为主。需要注意的是，所有支气管哮喘患者在病情加重期间，血液中乙酰胆碱水平都会升高，但胆碱能型支气管哮喘患者的乙酰胆碱血症更为明显，即使在缓解期，植物人和生化状态（包括血液中的乙酰胆碱水平）也无法恢复正常。

在胆碱能变体中，还观察到以下重要的致病因素：

• 随着支气管高反应性的出现，迷走神经效应受体和胆碱能受体对炎症和过敏介质的敏感性增加；
• 兴奋M1胆碱能受体，从而改善沿迷走神经反射弧的冲动传播；
• 乙酰胆碱失活率降低，在血液和组织中的蓄积减少，自主神经系统副交感神经部分的过度兴奋；
• M2-胆碱受体活性降低（通常它们抑制迷走神经分支释放乙酰胆碱），导致支气管收缩；
• 支气管中胆碱能神经数量增加；
• 支气管腺的肥大细胞、粘液细胞和浆液细胞中的胆碱能受体活性增加，并伴有明显的支气管粘液分泌过多 - 支气管粘液分泌过多。

“阿司匹林”支气管哮喘的发病机制

“阿司匹林”支气管哮喘是由于对乙酰水杨酸（阿司匹林）和其他非甾体抗炎药不耐受而引起的支气管哮喘的临床和发病机制变异。支气管哮喘患者中阿司匹林哮喘的发病率为9.7%至30%。

“阿司匹林”哮喘的病因是阿司匹林和其他非甾体类抗炎药作用下花生四烯酸代谢紊乱。服用这些药物后，由于5-脂氧合酶途径的激活，细胞膜上的花生四烯酸会形成白三烯，从而引起支气管痉挛。同时，花生四烯酸代谢的环氧合酶途径受到抑制，导致前列腺素E（扩张支气管）生成减少，前列腺素F2（收缩支气管）生成增加。 “阿司匹林”哮喘是由阿司匹林、非甾体抗炎药（吲哚美辛、布洛芬、扶他林等）、巴拉尔金、其他含有乙酰水杨酸的药物（麻黄碱、柠檬酮、阿司匹林、阿斯科芬）以及含有水杨酸的产品（黄瓜、柑橘类水果、西红柿、各种浆果）或黄色染料（柠檬黄）引起的。

血小板在“阿司匹林哮喘”发展中的主要作用也已得到证实。患有“阿司匹林”哮喘的患者血小板活性增加，而乙酰水杨酸的存在会加剧这种现象。

血小板激活会导致其聚集增加，血清素和血栓素的释放增加。这两种物质都会引起支气管痉挛。在过量血清素的影响下，支气管腺体的分泌增加和支气管黏膜水肿增加，从而导致支气管阻塞。

原发性支气管反应性改变

原发性支气管反应性改变是支气管哮喘的一种临床和致病变异，与上述变异无关，其特征是在体力活动、吸入冷空气、天气变化和强烈气味时出现哮喘发作。

通常，吸入冷空气、刺激物和强烈气味物质时发生的支气管哮喘，是由极度敏感的刺激物受体兴奋引起的。在支气管高反应性发展过程中，上皮间隙增大起着重要作用，这有利于空气中的各种化学刺激物通过这些间隙，导致肥大细胞脱颗粒，并释放组胺、白三烯和其他支气管痉挛物质。

运动诱发哮喘的发病机制

运动诱发性哮喘是支气管哮喘的一种临床和致病变体，其特征是在亚极限体力活动的影响下发生哮喘发作；在这种情况下，没有过敏、感染或内分泌和神经系统功能障碍的迹象。VI Pytsky 等人（1999 年）指出，更准确的说法不是运动诱发性哮喘，而是“运动后支气管痉挛”，因为这种支气管阻塞变体很少单独发生，而且通常不是在体力活动期间，而是在体力活动结束后观察到。

运动性哮喘的主要发病因素有：

• 体力消耗时过度换气；由于过度换气，呼吸时产生热量和体液丢失，支气管粘膜冷却，导致支气管分泌物渗出液增多；还会出现支气管的机械刺激；
• 迷走神经受体受到刺激并增加其张力，导致支气管收缩；
• 肥大细胞和嗜碱性粒细胞脱颗粒，释放介质（组胺、白三烯、趋化因子等），引起支气管痉挛和炎症。

除了上述支气管收缩机制外，支气管扩张机制也发挥着作用——激活交感神经系统并释放肾上腺素。根据S. Godfrey（1984）的研究，体力活动对支气管平滑肌有两种相反的影响：由于交感神经系统激活和高儿茶酚胺血症而导致的支气管扩张；以及由于肥大细胞和嗜碱性粒细胞释放介质而导致的支气管收缩。在体力活动中，交感神经的支气管扩张作用占主导地位。然而，支气管扩张作用持续时间较短——仅为1-5分钟，负荷结束后不久，介质作用开始显现，并引发支气管痉挛。介质的失活大约发生在15-20分钟后。

当介质被释放时，肥大细胞会急剧降低其进一步释放介质的能力——肥大细胞出现不应期。肥大细胞合成其体内一半介质的半衰期约为45分钟，不应期完全消失需3-4小时。

自身免疫性支气管哮喘的发病机制

自身免疫性支气管哮喘是一种因对支气管肺系统抗原致敏而发生的疾病。通常，此类哮喘是过敏性和感染依赖性支气管哮喘病程进一步发展和恶化的阶段。自身免疫反应是此类哮喘的致病机制之一。在自身免疫性支气管哮喘中，可检测到抗体（抗核抗体、抗肺抗体、抗支气管平滑肌抗体、抗支气管平滑肌β-肾上腺素受体抗体）。免疫复合物（自身抗原+自身抗体）的形成以及补体的激活会导致支气管免疫复合物损伤（根据Cell和Coombs理论为III型过敏反应）和β-肾上腺素受体阻断。

也可能出现 IV 型过敏反应 - 过敏原（自身抗原）与分泌淋巴因子的致敏 T 淋巴细胞相互作用，最终导致炎症和支气管痉挛。

支气管痉挛的机制

支气管肌肉由平滑肌纤维构成。肌原纤维含有蛋白体——肌动蛋白和肌球蛋白；当它们相互作用并形成肌动蛋白+肌球蛋白复合物时，支气管肌原纤维就会收缩——即支气管痉挛。只有在钙离子存在的情况下，肌动蛋白+肌球蛋白复合物才能形成。肌细胞含有所谓的“钙泵”，通过该泵，Ca ⁺⁺离子可以从肌原纤维移动到肌浆网，从而导致支气管扩张（舒张）。“钙泵”的工作受两种细胞内核苷酸浓度的调节，这两种核苷酸相互拮抗：

• ^{环磷酸腺苷（cAMP），刺激Ca ++}离子从肌原纤维逆流到肌浆网并与之连接，结果抑制了钙调蛋白的活性，不能形成肌动蛋白+肌球蛋白复合物，并且发生支气管松弛;
• 环磷酸鸟苷（cGMP），抑制“钙泵”工作，抑制Ca ⁺⁺离子从肌原纤维回流到肌浆网，而钙调蛋白的活性增加，Ca ⁺⁺流向肌动蛋白和肌球蛋白增加，形成肌动蛋白+肌球蛋白复合物，使支气管收缩。

因此，支气管肌肉的张力取决于cAMP和cGMP的状态。该比例受自主神经系统的神经递质（神经介质）、支气管平滑肌细胞膜上相应受体的活性以及腺苷酸环化酶和鸟苷酸环化酶（分别刺激cAMP和cGMP的形成）的调节。

自主神经系统在调节支气管张力和支气管痉挛发展中的作用

自主神经系统的以下部分在调节支气管张力和支气管痉挛的发展中起重要作用：

• 胆碱能（副交感神经）神经系统；
• 肾上腺素能（交感）神经系统；
• 非肾上腺素能非胆碱能神经系统（NANC）。

胆碱能（副交感神经）神经系统的作用

迷走神经在支气管痉挛的形成中起着重要作用。神经递质乙酰胆碱在迷走神经末梢释放，乙酰胆碱与相应的胆碱能（毒蕈碱）受体相互作用，激活鸟苷酸环化酶，导致平滑肌收缩，从而引发支气管痉挛（机制已在上文述及）。迷走神经引起的支气管收缩对大支气管至关重要。

肾上腺素能（交感）神经系统的作用

已知人类的交感神经纤维并不存在于支气管的平滑肌中，而是存在于支气管的血管和腺体中。肾上腺素能（交感）神经的神经递质是去甲肾上腺素，由肾上腺素能突触形成。肾上腺素能神经并不直接控制支气管的平滑肌。普遍认为，血液循环中的儿茶酚胺——肾上腺素受体激动剂（肾上腺中产生的去甲肾上腺素和肾上腺素）在调节支气管张力方面发挥着重要作用。

它们通过 α 和 β 肾上腺素受体对支气管产生影响。

激活 α-肾上腺素受体可产生以下作用：

• 支气管平滑肌收缩；
• 减少支气管粘膜充血和肿胀；
• 血管收缩。

β2-肾上腺素受体的激活会导致：

• 松弛支气管平滑肌（通过增加腺苷酸环化酶活性和增加 cAMP 形成，如上所述）；
• 增加粘液纤毛清除率；
• 血管扩张。

除了肾上腺素能介质在支气管扩张中的重要作用外，肾上腺素能神经系统抑制乙酰胆碱的突触前释放，从而防止迷走神经（胆碱能）收缩支气管的特性也非常重要。

非肾上腺素能非胆碱能神经系统的作用

支气管内除了胆碱能（副交感神经）和肾上腺素能（交感神经）神经系统外，还存在非肾上腺素能非胆碱能神经系统 (NANC)，它是自主神经系统的一部分。NANC 神经纤维穿过迷走神经，释放多种神经递质，这些递质通过激活相应的受体来影响支气管肌肉的张力。

支气管受体	对支气管平滑肌的影响
牵张感受器（深吸气激活）	支气管扩张
刺激受体（主要在大支气管）	支气管收缩
胆碱能受体	支气管收缩
β2-肾上腺素受体	支气管扩张
α-肾上腺素受体	支气管收缩
H1组胺受体	支气管收缩
VIP受体	支气管扩张
肽-组氨酸-蛋氨酸受体	支气管扩张
神经肽P受体	支气管收缩
神经激肽A受体	支气管收缩
神经激肽B受体	支气管收缩
降钙素样肽受体	支气管收缩
白三烯受体	支气管收缩
PgD2受体和PgF2a受体	支气管收缩
PgE受体	支气管扩张
PAF受体（血小板活化因子受体）	支气管收缩
血清素受体	支气管收缩
I型腺苷受体	支气管收缩
II型腺苷受体	支气管扩张

表格显示，NANH系统最重要的支气管扩张介质是血管活性肠肽（VIP）。VIP的支气管扩张作用是通过提高cAMP水平来实现的。Murray（1997）和Gross（1993）认为，NANH系统水平的调节紊乱在支气管阻塞综合征的发生发展中起着至关重要的作用。