普萘洛尔治疗婴儿血管瘤的新可能性

婴儿血管瘤 (IH) 是一种常见的良性血管肿瘤，主要发生在早产儿和女婴身上，主要位于头部和颈部。根据多位作者的研究，足月新生儿的发病率为 1.1%-2.6% 至 10%-12%。婴儿血管瘤通常在出生时或出生后不久诊断出来。婴儿血管瘤的特点是可能在出生后的最初几周和几个月内快速生长，并可能造成严重的外观缺陷和生命功能障碍。

血管瘤属于一大类血管异常。在研究该病理的过程中，已发展出许多不同的分类。本研究基于国际血管异常研究学会 (ISSVA) 提出的、已被世界广泛接受的分类，该分类将所有血管异常分为血管肿瘤和血管畸形（发育缺陷）。

婴儿血管瘤是最常见的血管肿瘤。先天性血管瘤 (CH) 与婴儿血管瘤相似。其特点是肿瘤在宫内最大程度生长，通常在出生时就已很大，并可能出现坏死灶，这是已经开始的自然消退的表现。

罕见的血管肿瘤包括丛状血管瘤和卡波西样血管内皮瘤；它们可与消耗性血小板减少症（Kazakh-Merritt 综合征）同时出现。

血管畸形通常在出生时不可见，或被伪装成血管瘤。它们没有自发消退或快速生长的特征。在生理性拉伸期间，病变体积可能会增大。

婴儿血管瘤的发展经历四个阶段。第一阶段（快速增生期）以快速生长为特征，随后肿瘤生长减慢，进入缓慢增生期。在稳定期，肿瘤不再生长；在退化期，肿瘤经历逆转发展。

大多数患者快速增生期持续1～4个月，慢速增生期最长可达6个月，稳定期最长可达1年，1年后进入退化期。

内皮细胞的病理性生长在婴儿血管瘤的发病机制中起着关键作用。在胚胎发育过程中，中胚层形成血管和血细胞。在特定血管生成激活剂的作用下，中胚层分化为成血管细胞，并通过不均匀压缩形成血管生成群：内皮细胞由血管生成群的外部细胞形成，血细胞由血管生成群的内部细胞形成。

婴儿血管瘤起源于成血管细胞。血管瘤细胞表达造血细胞和内皮细胞的标志物。随后，分化的血管生成细胞群转变为原发性血管（血管生成），然后已形成的血管生长并汇集成封闭的血管网络（血管生成）。正常的血管生成在婴儿出生时就完全终止，仅在快速生长期、某些疾病和病症（缺血、创伤）中作为代偿反应以及在各种病理条件下（例如肿瘤）才会恢复。

血管生成的调节是一个复杂的多因素过程，但有两个因素可被确定为主要的调节因子：VEGF - 血管内皮生长因子，依赖于阶段，以及FRF - 成纤维细胞生长因子，其在快速增殖阶段增加，在稳定和退化阶段减少，然后完全消失。

85%-90%的婴儿血管瘤在学龄前会自然消退，在消退期，肿瘤细胞中会检测到凋亡标志物。婴儿血管瘤消退的机制尚不清楚。已知其消退与肥大细胞数量的增加以及凋亡细胞数量的五倍增加有关，其中三分之一是内皮细胞。

在 10-15% 的病例中，婴儿血管瘤需要在增生期进行干预，因为存在危及生命的定位（呼吸道）、局部并发症（溃疡和出血）、严重的外观缺陷和心理创伤。

迄今为止，婴儿血管瘤的治疗已相当标准化——糖皮质激素（泼尼松龙或甲基泼尼松龙）的使用时间较长，且剂量较大。如果激素治疗无效，则使用二线药物干扰素，如果激素治疗仍然无效，则使用长春新碱。

糖皮质激素在VEGF水平高的早期增殖期尤其有效，而VEGF是类固醇的主要靶点。糖皮质激素可以抑制肿瘤生长并缩小其大小。稳定和不完全缓解的发生率高达30%-60%，且仅在第2-3周才出现最初的改善迹象。口服泼尼松龙通常以5毫克/千克的剂量服用6-9周，然后以2-3毫克/千克的剂量服用4周，并在之后的6周内交替服用。采用此剂量方案的类固醇应逐渐停用，以避免肾上腺危象和血管瘤复发。

干扰素 alpha-2a 或 2b（1x10 ⁶ - 3x10 ⁶ U/m2）通过阻断内皮细胞和平滑肌细胞的迁移来诱导大血管瘤的早期退化，并通过减少胶原蛋白和碱性成纤维细胞生长因子的产生来诱导成纤维细胞的早期退化，并在治疗 2-12 周后出现消退的最初迹象。

长春新碱的剂量为 0.05-1 mg/m2，每周输注一次，其有效率接近 100%，^治疗3 周后会出现最初的消退迹象。

然而，使用标准药物时，经常会出现严重的副作用。使用泼尼松龙治疗时，可能会出现白内障、阻塞性肥厚型心肌病、糖尿病、脂肪肝；使用干扰素治疗时，可能会出现发热、肌痛、白细胞减少、溶血性贫血、肺炎、间质性肾炎；使用长春新碱治疗时，可能会出现便秘、下颌疼痛、周围神经病变、骨髓毒性。

治疗婴儿血管瘤的替代方法包括激光手术、硬化剂和栓塞剂、冷冻消融、手术或其各种组合。然而，即使在这些情况下，也并非总能达到预期的效果。

因此，有关一种用于治疗血管增生的有前景的药物——普萘洛尔（长期以来被称为抗高血压药物）的新信息引起了人们的极大兴趣。

普萘洛尔是一种非选择性β受体阻滞剂，具有抗心绞痛、降压和抗心律失常作用。它非选择性阻断β肾上腺素受体，具有负性时性、传导性、舒张性和正性肌力作用（减慢心率，抑制传导和兴奋性，降低心肌收缩力）。

多年来，普萘洛尔不仅用于治疗成人高血压，还用于治疗患有心脏病的儿童，以纠正先天性心脏缺陷和心律失常。在治疗儿童心脏病的过程中，法国波尔多医院（由S. Leaute-Labreze博士领导）的工作人员发现，普萘洛尔可以抑制血管瘤的生长并使其消退。在一名患有阻塞性肥厚型心肌病和持续性鼻血管瘤的混合性疾病的儿童中，在开始使用普萘洛尔治疗后的第二天，患者发现肿瘤变得更软，颜色更深。

之前用于治疗血管瘤的皮质类固醇药物疗效不佳，后来减少了剂量，但肿瘤却持续缩小。停止皮质类固醇治疗后，血管瘤没有再生长，到孩子14个月大时，其表面已经完全平坦。

同一家医院的第二例病例发生在一名患儿身上，该患儿头部右侧患有浅表婴儿毛细血管瘤，导致右眼无法睁开。尽管接受了皮质类固醇治疗，肿瘤仍持续生长。此外，MRI 检查显示颈部病变导致气管和食道受压。患者超声检查显示心输出量增加，并开始以 2 mg/kg/天的剂量服用普萘洛尔进行治疗。七天后，患儿能够睁开右眼，腮腺附近的肿块显著缩小。患儿出生后 4 个月停止使用泼尼松龙治疗，未出现生长复发。到 9 个月时，右眼已完全睁开，且未见严重视力障碍。

在获得患儿家长的书面知情同意后，我们开始对另外9例患有严重或毁容性婴儿毛细血管瘤的患儿使用普萘洛尔。所有患儿在开始治疗后24小时内，血管瘤颜色均从鲜红色变为紫色，且病变明显软化。随后，血管瘤持续消退，直至几乎平坦，皮肤残留毛细血管扩张。未报告全身不良反应。

瑞士苏黎世儿童临床医院的工作人员对 2008 年 12 月至 2009 年 12 月的数据进行了回顾性分析，研究了普萘洛尔作为一线药物治疗血管增生的疗效及其对血流动力学的影响。评估是在用普萘洛尔（2 mg/kg/天）治疗的增生性问题血管瘤的同质性儿童组中进行的。问题血管瘤定义为如果不进行治疗，不可避免地会导致功能或外观缺陷的血管瘤。研究包括 9 个月或更小的患者，他们接受了为期 2 天的全面住院检查，并且之前没有接受过皮质类固醇治疗。患者的父母必须同意将该药用于说明书外用途。除了普萘洛尔治疗外，没有提供其他替代或辅助疗法（两名婴儿之前曾接受过激光治疗，但没有成功 - 他们的肿瘤继续增大）。

通过视觉模拟量表 (VAS) 拍摄的照片、超声数据以及必要时进行眼科检查来评估结果。从治疗开始起，在固定时间点长期记录治疗反应和血流动力学参数。研究纳入了 25 名儿童（平均年龄 3.6（1.5-9.1）个月）。平均随访时间为 14（9-20）个月，14 名患者完成治疗，平均年龄为 14.3（11.4-22.1）个月，平均治疗持续时间为 10.5（7.5-16）个月。7 个月后，所有患者的血管瘤染色强度均显着降低（根据 VAS 降至 -9），增生大小也显着减小（根据 VAS 降至 -10）。治疗开始时和治疗 1 个月后超声检测到的平均病变厚度分别为 14 (7-28) mm 和 10 (5-23) mm。对于眼周区域有病变的儿童，散光和弱视在 8 周内消退。该药物的整体耐受性良好，未观察到血流动力学变化。总体而言，与皮质类固醇和干扰素-a 的严重副作用（发生痉挛性双瘫的可能性高达 25%）相比，使用普萘洛尔治疗期间的不良事件非常小。深层和浅层血管瘤之间的易感性没有显著差异，但有印象的是，浅层血管瘤会在皮肤上留下毛细血管扩张性改变，而深层血管瘤更有可能完全消失。

在完成疗程的 14 名患者中，有 2 名在停止治疗 8 周后观察到增生轻微再生且颜色变深。这两名患者分别接受了 11 个月和 8.5 个月的普萘洛尔再次治疗，并获得了成功。大约 20%-40% 的病例出现复发。值得注意的是，在 12-14 个月以上的儿童中也观察到了停止治疗后血管瘤的再生，此时增生的增殖期被认为已经完成。这种意外现象可能表明普萘洛尔会延缓血管瘤的自然生长。目前尚不清楚表明停止治疗后血管瘤再生可能性的体征。然而，血管瘤的复发通常较轻，患者对再次治疗的反应良好。

瑞士医生的研究以严格的筛选标准为特色，描述了不同年龄、不同血管瘤分期和病程的患者群体，并接受了普萘洛尔联合替代疗法。研究证实了普萘洛尔的优异疗效和良好的耐受性，并建议将其作为治疗儿童血管瘤的一线药物。

J. Goswamy 等人报道了一项研究，对 12 名平均年龄为 4.5 个月的患儿（其中 9 名女孩）使用普萘洛尔（2 mg/kg/天，分 3 次给药），疗程为 1-9 周（平均 4 周），这些患儿此前曾接受皮质类固醇作为一线治疗。普萘洛尔治疗期间未出现任何副作用，但其中一名患者出现一过性心动过缓，但该症状已自行缓解。作者认为，普萘洛尔可能是治疗婴儿血管瘤的一线药物。

YBJin等人进行了一项前瞻性研究，探讨了普萘洛尔作为一线药物治疗婴儿血管瘤，纳入78名平均年龄为3.7个月（1.1-9.2个月）的患儿，也获得了类似的结果。治疗平均持续7.6个月（2.1-18.3个月）。治疗一周后，88.5%的病例血管瘤消退，治疗一个月后，98.7%的病例血管瘤消退。治疗前，14名患者出现血管瘤溃疡，经普萘洛尔治疗2个月后溃疡消退。15.4%的病例出现普萘洛尔轻微副作用，35.9%的病例停药后血管瘤复发。

A. Zvulunov 等人报道了使用普萘洛尔（2.1 mg/kg/天，范围从 1.5 到 3 mg/kg/天，持续 1-8 个月，平均 3.6 个月）治疗 42 例增生后期血管瘤儿科患者（年龄从 7 到 12 个月）的结果。治疗后，视觉血管瘤量表指数从 6.8 降至 2.6（p < 0.001）。治疗前，该指数每月下降 0.4%，使用普萘洛尔治疗期间下降 0.9%（p < 0.001）。副作用较小，在 4 名患者中观察到：2 名出现短暂性睡眠障碍，1 名出现短暂性呼吸困难，1 名出现嗜睡。在任何情况下都无需中断普萘洛尔治疗。基于这些结果，作者得出合理的结论：普萘洛尔在治疗血管瘤方面具有独特的疗效，可作为治疗增生期和增生后期婴儿血管瘤的一线药物。

因此，根据文献报道，普萘洛尔治疗婴儿血管瘤3年的结果表明，该药较以前使用的泼尼松龙、干扰素、长春新碱有明显的优势：

• 不仅能阻止肿瘤生长，还能减少肿瘤的大小，效果达到 100%；
• 治疗第一天就出现改善的迹象（肿瘤颜色和密度的变化）；
• 婴儿血管瘤的自然病程明显缩短；
• 停止使用糖皮质激素的可能性；
• 治疗时间较短；
• 罕见且可治疗的复发；
• 副作用更少且更轻微；
• 药品的便宜程度；
• 多向作用机制。

让我们更详细地了解一下普萘洛尔的作用机制。普萘洛尔会导致血管瘤血管收缩。众所周知，它受多种内源性因素调节，其中起关键作用的是自主神经系统介质肾上腺素，它能够通过激活β1肾上腺素受体引起血管收缩，或通过激活β2肾上腺素受体引起血管舒张。根据氧气和二氧化碳的分压，血管张力会相应增加或减少。此外，血管张力还受其他介质调节，这些介质要么收缩血管（内皮素-1、血管紧张素II、加压素），要么扩张血管（前列环素、一氧化氮、多巴胺）。

肾上腺素的血管扩张作用是由β2肾上腺素受体激活引起的，并通过一系列生化信号传递介导。肾上腺素激活的β2受体与内皮细胞中的Gs蛋白相互作用。这种三聚体的GTP结合蛋白与受体相互作用后，会分解为α亚基和β-γ亚基（前者在GDP与GTP交换后被激活），后者可能具有自身的活性。α亚基与膜酶腺苷酸环化酶相互作用。腺苷酸环化酶催化ATP转化为环磷酸腺苷（cAMP），cAMP作为第二信使，并激活蛋白激酶A（cAMP依赖性A激酶）。然后，活化的A激酶催化亚基磷酸化其底物的各种蛋白质。在这种情况下，磷酸基团从ATP转移到特定的氨基酸残基（丝氨酸或苏氨酸）。在内皮细胞中，活化的A-激酶刺激NO合酶，从而导致NO的生成和释放增加。反过来，NO扩散到平滑肌细胞中，在那里激活可溶性鸟苷酸环化酶，该酶催化环磷酸鸟苷（cGMP）的形成。cGMP激活蛋白激酶G，通过磷酸化肌球蛋白来诱导血管舒张。

普萘洛尔通过阻断β2-肾上腺素能受体来抑制肾上腺素的血管扩张作用。由于血管收缩，流向肿瘤的血流减少，治疗开始后1-3天，肿瘤的颜色和张力会发生变化（变得更软）。

1. 血管扩张。β-肾上腺素能激动剂通过控制血管张力，通过释放NO引起血管扩张。相反，β-肾上腺素能拮抗剂（例如普萘洛尔）则通过抑制NO的合成和释放引起血管收缩。
2. 血管生成。β-肾上腺素能激动剂刺激促血管生成因子（生长因子（VEGF和bFGF）以及基质金属蛋白酶（MMP-2和MMP-9））的合成，并激活促血管生成级联反应（ERK/MAPK），从而促进血管生成。普萘洛尔可降低促血管生成蛋白的水平，并抑制ERK/MAPK级联反应，从而抑制血管生成。
3. 细胞凋亡。β-肾上腺素能激动剂通过src通路抑制细胞凋亡。相反，β-受体阻滞剂则会诱导细胞凋亡。

普萘洛尔也能降低 VEGF 的表达。在血管瘤的增生期，胶原酶 IV 的形成和促血管生成因子增加：血管内皮生长因子 (VEGF) 和成纤维细胞生长因子（程度较小）。在血管瘤退化期间，它们的形成减少。金属蛋白酶组织抑制剂 (TIMP) 仅在血管瘤的退化期表达。在缺氧条件下，由于缺氧诱导因子 HIF-la 的转录增加，VEGF 表达增加：氧气缺乏导致细胞内活性形式的 HIF-la 浓度升高。HIF-la 诱导 VEGF 基因转录，导致附近内皮细胞增殖增加和蛋白酶（金属蛋白酶）的分泌，这对于细胞外基质的重组、血管细胞分化（内皮细胞、平滑肌细胞、周细胞）的协调以及血管生成是必不可少的。新生血管增加氧输送，导致HIF-1α活性形式水平下降，进而导致VEGF表达下降。因此，存在通过改变氧分压来调节血管生成的生理机制。

重要的是，VEGF的表达不仅受氧分压（通过HIF-1α）控制，还受肾上腺素能刺激控制。研究表明，肾上腺素和去甲肾上腺素可诱导VEGF表达。Src是蛋白激酶A的介质，蛋白激酶A属于参与细胞外信号依赖性激酶(ERK)/丝裂原刺激蛋白激酶(MAPK)信号转导级联的胞质酪氨酸激酶家族。ERK和MAPK是丝氨酸/苏氨酸激酶，它们磷酸化核转录因子，而这些转录因子调节参与控制增殖的许多基因的表达。VEGF本身具有促血管生成作用，至少部分是由于ERK/MAPK级联的激活。因此，刺激β2-肾上腺素受体可通过两种不同的机制激活内皮细胞增殖：上调 ERK/MAPK 信号通路（可能通过与细胞受体无关的 src 通路）和诱导 VEGF 释放，而 VEGF 释放本身可激活 ERK/MAPK 级联。因此，普萘洛尔等β受体阻滞剂可通过降低 VEGF 表达来抑制血管生成。考虑到内皮细胞增殖受损在血管瘤的发病机制中起着关键作用，β受体阻滞剂抑制 VEGF 活性的能力可能解释了它们对血管瘤增殖的显著影响。有趣的是，人们发现皮质类固醇也有类似的作用，而皮质类固醇仍用于治疗血管瘤。

β受体阻滞剂的另一个特点是其对基质金属蛋白酶 (MMP) 活性的影响。MMP 是一种可溶性膜结合蛋白酶，能够催化细胞外基质蛋白的降解和转化。MMP 在生理和病理生理过程中发挥关键作用，例如细胞增殖、迁移和粘附、胚胎发生、伤口愈合以及参与肿瘤生长和转移的血管生成过程。在生理条件下，MMP 活性在多个层面受到调控：转录、非活性前体（细胞生成因子）的激活、与细胞外基质成分的相互作用以及内源性抑制剂（如基质金属蛋白酶抑制剂 (TIMP)）的抑制。

增生期血管瘤患儿的血液和组织样本中MMP-2和MMP-9同工酶水平升高。MMP-9参与内皮细胞迁移和血管生成（血管生成的初始阶段）。抑制MMP-9已被证明可以减缓人类微血管内皮细胞的血管生成。

有证据表明MMP-9和MMP-2的表达受β-肾上腺素受体调控。由激动剂（肾上腺素和去甲肾上腺素）引起的MMP-2和MMP-9表达增加可被普萘洛尔抑制。普萘洛尔降低MMP-9表达可抑制内皮细胞小管生成，这是普萘洛尔抗血管生成作用的机制。

细胞凋亡过程受多种capsase、procapsase和B细胞淋巴瘤2（bcl-2）家族蛋白调控。在增殖期，血管瘤中观察到低水平的细胞凋亡。然而，在退化期，细胞凋亡的频率增加了5倍，而抑制细胞凋亡的bcl-2蛋白的表达则同时降低。用普萘洛尔阻断β-肾上腺素能受体可诱导多种细胞的凋亡：在内皮细胞或胰腺癌细胞中。值得注意的是，β1选择性阻滞剂美托洛尔的凋亡作用明显较弱，而β2选择性阻滞剂丁氧胺诱导细胞凋亡的作用比普萘洛尔更强。因此，诱导细胞凋亡可能是普萘洛尔治疗婴儿血管瘤的另一个可能机制。

普萘洛尔虽然优点众多，但与任何药物一样，也存在一些副作用。这些副作用包括众所周知的心动过缓、低血压、房室传导阻滞、支气管痉挛（常见于过敏症患儿）、雷诺氏综合征，以及罕见的皮肤过敏反应。

如果初期出现此类异常，则禁用普萘洛尔。因此，在开始使用该药物治疗前，应仔细筛选患者。出生后第一周内应避免使用β受体阻滞剂，因为此时新生儿的母乳摄入量逐渐达到最佳水平，发生自发性低血糖的可能性较高。大多数接受治疗的血管瘤婴儿年龄较大，营养充足。

普萘洛尔用于治疗幼儿各种疾病（高血压、先天性心脏缺陷、室上性心动过速、长QT综合征、甲状腺机能亢进），剂量最高可达8毫克/千克/天。在使用普萘洛尔治疗血管瘤期间，曾观察到低血压、窦性心动过缓和低血糖等并发症，这些并发症的临床意义并不严重，但这表明需要对所有使用普萘洛尔治疗的血管瘤婴儿进行密切观察和监测。与先前使用的抗血管生成药物（例如干扰素-α）的严重副作用（痉挛性双瘫）相比，普萘洛尔可能产生的副作用的临床意义要小得多。皮质类固醇疗法固有的不良反应也是众所周知的。

建议的普萘洛尔给药方案是2-3 mg/kg，分2-3次服用，没有考虑到患者的个体特征。普萘洛尔的生物转化程度在患者之间差异很大，因此，当开出相同剂量的药物时，药物浓度可能相差10-20倍。这是因为普萘洛尔是在细胞色素B-450 CYP2D6同工酶的参与下代谢的，该酶具有遗传多态性。整个人群分为慢代谢者、快代谢者和正常代谢者。CYP2D6基因突变可能导致无法合成这种酶，合成无活性或活性降低的缺陷蛋白质。不同民族中慢代谢者的患病率差异很大。已知在包括俄罗斯人在内的欧洲人群中，慢代谢者占5-10%。

缓慢代谢的临床意义在于增强正常治疗剂量的普萘洛尔的效果，以及更频繁和更早（由于清除率降低）出现低血压、心动过缓、房室传导阻滞和支气管痉挛等副作用。

CYP2D6 广泛代谢者是突变等位基因的携带者，该等位基因是 CYP2D6 基因的重复。

对于此类患者，由于药物的生物转化和消除加速，治疗效果可能会降低，因此应给他们开出剂量增加到 3 mg/kg 或更多（每天 4 次）的普萘洛尔。

然而，即使普萘洛尔代谢正常，长期服用也会导致药物生物转化率降低，从而延长其半消除期。因此，应减少给药频率或将剂量减至初始剂量的1/4-1/2。因此，建议在开具普萘洛尔处方前，先测定婴儿血管瘤患者CYP2D6的初始活性，以便识别普萘洛尔代谢缓慢、快速和正常的人群，从而选择适合特定患者的给药方案，从而优化普萘洛尔的剂量和疗效。同时，如果无法测定细胞色素P450同工酶，可以以1mg/kg的起始剂量，每天2次给药频率开始普萘洛尔治疗，并且在没有心率，血压或任何其他副作用的明显变化的情况下，可以增加到推荐的2mg/kg的剂量，每天3次。

考虑到上述情况，作者提出了以下监测服用普萘洛尔的患者策略。

在服用普萘洛尔后的最初6小时内，每小时监测一次血压和脉搏。如果没有副作用，孩子就可以回家治疗，10天后进行一次检查，之后每月一次，以评估药物的耐受性。同时，还要测量血压、脉搏和体重（以调整剂量）。如果可能，在治疗的第60天进行肿瘤超声测量。每次复诊时，都会拍摄肿瘤的照片。也可以使用普通卷尺测量肿瘤。

俄罗斯儿童临床医院（莫斯科）开展了使用普萘洛尔治疗婴儿血管瘤的临床研究。

该研究的目的是确定适应症、制定治疗方案、监测药物治疗以及血管生成阻滞剂治疗婴儿血管瘤的有效性标准。

纳入了增生期婴儿血管瘤患者（45例，年龄2个月至1.5岁）。本研究未纳入有β受体阻滞剂使用禁忌症的患者。

所有纳入研究的患者均接受为期6个月的普萘洛尔治疗。起始剂量为1毫克/千克/天。如肿瘤轻度消退，则剂量增至3毫克/千克/天或加用泼尼松龙。对于1岁以上的患者，则进行血管内封堵术。

治疗前详细描述局部情况并进行拍照。治疗开始后，连续7天每天评估局部情况，之后每月评估1次。

为确定治疗安全性，患者在接受治疗前需接受心电图检查，评估心率和房室传导。治疗前7天，每日测量心率，第7天进行心电图检查（之后每月一次）。对于10岁以上的患者，还需监测血压并评估外部呼吸功能。

如果出现心动过缓、II-III 级房室传导阻滞、动脉低血压和支气管阻塞，则停止治疗。

通过血管瘤生长停止和大小减少、密度和颜色亮度降低、以及肿瘤表面营养障碍的治愈和负面临床动态的消失来评估结果。

10例患者完成了6个月的治疗，6例患者因副作用停止治疗，29例患者继续治疗。所有完成治疗的患者血管瘤均完全消退，但3例患者需要增加普萘洛尔剂量，1例患者接受了血管内阻断术。在继续治疗的患者中，血管瘤处于不同消退阶段，但消退速度各不相同。11例患者的治疗效果不佳，需要调整治疗方案：增加普萘洛尔剂量（10例），加用其他治疗方法，包括使用皮质类固醇（3例）和血管内阻断术（5例）。

我们的研究表明，普萘洛尔治疗婴儿血管瘤安全有效，可作为一线治疗药物。普萘洛尔对血管瘤生长的显著治疗作用可能归因于三种分子机制：血管收缩、血管生成抑制和细胞凋亡诱导。这些机制可能参与治疗的各个阶段：早期（血管瘤表面颜色改变）、中期（血管瘤生长停止）和晚期（肿瘤消退）。细胞凋亡并不总是导致血管瘤完全消退，停止普萘洛尔治疗后，血管瘤可能恢复生长。治疗应持续至血管瘤增生期结束。需要进一步研究以制定适合每位患者的最佳给药方案。

Yu. A. Polyaev教授、SS Postnikov教授、DAA Mylnikov博士、DRV Garbuzov博士、AG Narbutov博士。普萘洛尔治疗婴儿血管瘤的新可能性//实用医学。2012年12月8日（64）/第1卷

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