牛皮癣患者的内皮功能障碍与他汀类药物

银屑病是现代皮肤病学最重要的医学和社会问题之一。该疾病的重要性在于其发病率高（2-3%）、全身症状、对传统疗法的抵抗力以及患者生活质量的显著下降。

银屑病是一种多因素慢性复发性皮肤病，其特征是表皮细胞过度增生、分化受损以及真皮层炎症反应。该病常发生关节损害，且病理过程可能累及其他器官（例如心脏、血管、眼部、肠道、肾脏）。银屑病之所以受到广泛关注，不仅是因为其在皮肤病中占比较高，还因为其发病率较高、重症病例较多、患者多见于年轻人，且患者早期易致残。

银屑病目前被认为是一种免疫介导的炎症性皮肤病。其发展免疫机制属于Th-1型，伴随细胞应答，包括干扰素（IFN）γ、肿瘤坏死因子（TNF）α的表达，以及白细胞介素（IL）1、2、6、8、17等的产生。

患有各种免疫介导疾病（包括牛皮癣）的患者罹患“系统性”合并症的风险很高，例如心血管疾病 (CVD)、肥胖症、糖尿病、淋巴瘤和多发性硬化症。近一半的65岁以上牛皮癣患者患有2-3种合并症。牛皮癣患者合并心血管疾病的几率高于普通人群（近39%的患者），例如动脉高血压（发病率高1.5倍）、缺血性心脏病等。14%的年轻牛皮癣患者伴有心血管病变，表现为各种心律失常、轻微心脏异常（二尖瓣脱垂、腱索位置异常）和动脉高血压。

一项关于心血管疾病（CVD）患病率的大型研究纳入了13万例银屑病患者。重度银屑病患者中，动脉高血压发生率为20%（对照组为11.9%），糖尿病发生率为7.1%（对照组为3.3%），肥胖发生率为20.7%（对照组为13.2%），高脂血症发生率为6%（对照组为3.3%）。银屑病患者的吸烟率较高，为30.1%（对照组为21.3%）。对于轻度皮肤病患者，与对照组相比差异较小，但仍具有统计学意义。在EXPRESS-II研究中，对使用英夫利昔单抗的银屑病患者的分析也获得了类似的数据。糖尿病发病率为9.9%，动脉高血压发病率为21.1%，高脂血症发病率为18.4%，这些指标显著高于普通人群。银屑病患者动脉血压升高的机制已被证实。首先，已发现角质形成细胞产生更多的内皮素-1（一种强效的血管收缩因子）。其次，银屑病患者自由基氧化水平升高导致内皮功能受损和NO生物利用度降低。

欧洲科学家基于回顾性数据，声称牛皮癣是心肌梗死的独立危险因素。此外，患有严重牛皮癣的年轻患者发生心肌梗死的风险最高。研究发现，患有牛皮癣的年轻人死于心血管疾病的风险增加50%。这类患者的预期寿命比健康人短：男性短3.5年，女性短4.4年。

银屑病患者会出现心率增快（动态心电图监测显示，白天和夜间均会出现心率增快），以及室上性心律失常。在严重银屑病患者中，会出现血液高凝状态。

血小板粘附于活化的内皮细胞，分泌多种促炎细胞因子，为牛皮癣中动脉粥样硬化斑块的早期形成奠定了基础。

人们认为，合并症的发生很可能基于相关疾病的共同发病机制，而与经济因素、医疗可及性等无关。炎症在许多慢性炎症性全身性疾病（包括银屑病、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮）的发病机制中起着关键作用，并在动脉粥样硬化的发生发展中起着关键作用。在现代银屑病学说中，慢性炎症被赋予了重要的致病作用，它与免疫病理学的致病“成分”（炎症的免疫病理学性质）一起，导致代谢和血管疾病。

临床研究表明，银屑病本身可能是动脉粥样硬化的危险因素，这与慢性全身炎症在疾病发展中的作用这一众所周知的观点相一致。临床和实验研究表明，相同的细胞因子（IL-1、-6、TNF a 等）在动脉粥样硬化和银屑病的发展中起着关键作用。银屑病与动脉粥样硬化关联的原因仍是科学争论的主题，但在这些病理条件下，可能会发生全身非特异性炎症的激活和由反应性自由基、氧化低密度脂蛋白（LDL）、高静水压、高血糖等引起的内皮损伤。内皮功能障碍是许多疾病的普遍发病机制之一，导致血管病、动脉粥样硬化等加速发展。

关于牛皮癣血管内皮功能状态的文献资料很少。在男性牛皮癣患者中，血管性血友病因子（内皮素I）的活性增加，尤其是在广泛性病变和与代谢综合征合并存在的情况下。牛皮癣和动脉高血压患者的内皮功能障碍可能是由于L-精氨酸氧化代谢活性受损所致，表现为NO生物利用度降低、NO失活水平高、氧化应激状态和抗氧化状态受损。根据超声检查，牛皮癣患者的内皮功能受损，内膜中层与健康人相比增厚，这使我们认为牛皮癣是亚临床动脉粥样硬化的独立因素。

内皮损伤可能由多种因素引起，包括同型半胱氨酸升高、低密度脂蛋白（LDL）、胰岛素抵抗等，这些因素的水平与内皮功能障碍相关。大量的临床和统计数据证实了银屑病患者存在脂质代谢紊乱，这是动脉粥样硬化形成的特征。72.3%的银屑病患者患有IIb型血脂异常，并伴有重度银屑病；60%的患者患有心血管疾病（CVD）。在伴有动脉高血压的男性银屑病患者中观察到动脉粥样硬化血清学特征。反复的内皮损伤（动脉高血压时血管壁受到机械压力等）和局部血浆脂蛋白内流增加是动脉粥样硬化形成的主要机制。

我们通过研究血清中一些损害内皮的因子和内皮调节血管生长的物质的含量，表明普通型银屑病患者存在内皮功能障碍。C 反应蛋白 (CRP) 是用于识别内皮功能障碍的众多生化标志物之一。在银屑病患者中，发现血液中血管内皮生长因子 (VEGF) 的含量显著增加。83.9% 的患者中，VEGF 水平超过 200 pg/ml（是对照组的 3 倍多）。该指标的变化程度取决于皮肤病的分期和患病率、伴随（心血管）病理的存在以及脂质代谢紊乱。在普通型银屑病患者中观察到 CRP 含量显著增加。发现 CRP 水平与 PASI 指数之间存在直接相关性。通过研究血清脂质谱参数，我们发现68%的患者存在脂质代谢紊乱，45岁以下和45岁以上患者的TC、LDL-C、VLDL-C和TG与健康人群存在明显差异（p<0.05）。45岁以下患者中30.8%的患者被确诊为高胆固醇血症，45岁以上患者中75.0%的患者被确诊为高胆固醇血症。68%的患者LDL-C水平高于正常值，大多数患者存在高甘油三酯血症。56%的患者HDL-C含量低于健康人群，45岁以上患者的比例更高。

银屑病患者的治疗方案选择通常取决于病情的严重程度。据估计，局部治疗对60%-75%的患者有效，但对于广泛性银屑病，则需要联合使用光疗、全身治疗或两者结合。由于所用药物存在一系列显著的临床副作用，所有治疗银屑病的全身疗法均以短期疗程为宜。全身治疗无法长期控制病情发展；重症银屑病患者常常因疗效不佳而感到失望。需要注意的是，银屑病全身治疗（细胞抑制剂）会对血管内皮细胞状态产生影响，从而增加发生心血管并发症的风险。因此，甲氨蝶呤治疗除了具有肝毒性作用外，还会导致同型半胱氨酸水平显著升高，而同型半胱氨酸是心血管疾病风险的标志之一。脂质代谢的不良变化也是阿维A治疗的特征。环孢素具有肾毒性，可导致高甘油三酯血症和高胆固醇血症等代谢紊乱。近年来，HMG-CoA还原酶抑制剂——他汀类药物在各种慢性炎症性疾病中的应用越来越受到关注。在类风湿性关节炎患者中，已发现他汀类药物（辛伐他汀、阿托伐他汀）的使用、病情活动性以及炎症标志物（CRP、IL-6等）水平之间存在良好的相关性。有观点认为，作为降脂药物的他汀类药物还具有许多其他非脂质、多效性作用，可用于治疗慢性炎症性皮肤病（局限性硬皮病、慢性红斑狼疮）。他汀类药物的器官保护作用——改善内皮功能、降低炎症标志物水平、组织破坏——比血液总胆固醇（TC）含量的下降速度更快。对于慢性炎症性皮肤病患者，他汀类药物作用机制中最重要的作用之一是其免疫调节特性。他汀类药物能够降低白细胞表面各种分子的表达和作用，能够阻断中性粒细胞的跨内皮迁移和趋化作用，以及一些促炎细胞因子（如TNFα和INFγ）的分泌。

2007年，首项关于辛伐他汀治疗银屑病患者的研究结果问世。7例患者接受辛伐他汀治疗8周，PASI指数显著下降47.3%，同时生活质量（根据DLQJ量表）也得到改善。48例患有广泛性银屑病和动脉高血压的患者接受阿托伐他汀联合标准疗法治疗，在治疗第一个月末，患者的总胆固醇（TC）、甘油三酸酯（TG）和低密度脂蛋白（LDL）含量以及PASI指数均显著降低。治疗第6个月时，临床效果进一步增强。

瑞舒伐他汀是最新一代的他汀类药物，是一种全合成的HMG-CoA还原酶抑制剂。该药物在所有他汀类药物中半衰期最长，并且是唯一一种经细胞色素P450系统代谢率最低的他汀类药物，因此与许多药物发生相互作用的可能性较低。瑞舒伐他汀的这一特性使其易于作为患者综合治疗的一部分给药。瑞舒伐他汀分子比大多数其他他汀类药物分子更具亲水性，对肝细胞膜具有高度选择性，并且对低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）合成的抑制作用比其他他汀类药物更显著。瑞舒伐他汀的主要特点之一是其降脂功效在初始剂量（10毫克/天）即可发挥，并且随着剂量增加而增强，直至最大剂量。此外，该药物还被证实能够可靠地提高高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）水平，而高密度脂蛋白胆固醇是心血管风险的独立指标，其效果优于阿托伐他汀。瑞舒伐他汀强大的抗炎潜力可以通过其以非常高的浓度进入全身循环的能力来解释，而其他他汀类药物仅在肝脏中“起作用”。

瑞舒伐他汀（剂量为10毫克）联合治疗24例47-65岁常见型银屑病患者的经验表明，该药物不仅具有降血脂作用，而且在第4周结束时还具有抗炎作用。在瑞舒伐他汀治疗期间，VEGF（下降36.2%）、CRP（下降54.4%）、TC（下降25.3%）、TG（下降32.6%）和LDL-C（下降36.4%）水平与治疗前相比均显著下降。PASI指数值也显著下降（从19.3±2.3分降至11.4±1.1分）。

值得注意的是，服用瑞舒伐他汀时没有检测到副作用，以及肝转氨酶、胆红素和血糖水平的变化。

因此，瑞舒伐他汀治疗不仅可以降低致动脉粥样硬化脂质分数和炎症因子，还可以降低血管内皮生长因子水平。CRP 和 VEGF 之间没有相关性表明 VEGF 的降低是药物的直接作用，而不是通过影响血脂和炎症因子介导的。现已证明，他汀类药物的作用是多方面的——它们对脂质谱、肿瘤生长有积极影响，抑制该过程的发展，并具有良好的多效性（包括改善内皮功能、增加一氧化氮生物活性，以及可能由于抑制其中的血管生成而稳定银屑病和动脉粥样硬化斑块）。鉴于他汀类药物的上述作用，以及它们使用的安全性、口服的可能性和相对较低的成本，它们似乎适合用于治疗银屑病。

EI Sarian. 银屑病患者和他汀类药物的内皮功能障碍//国际医学杂志 - 第 3 期 - 2012 年

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