习惯性自然流产

习惯性流产是妊娠期常见的一种病理，会产生严重的心理后果。

介绍了习惯性流产的病因、发病机制、诊断、现代治疗方法以及流产的预防。

关键词：习惯性自然流产、病因、诊断、治疗、预防。近年来，围产期胎儿保健的科研兴趣主要集中在妊娠早期——妊娠前三个月，因为在这一时期，胎儿胎盘系统形成，胎儿组织器官、胚胎外结构和临时器官形成，这在大多数情况下决定了妊娠的后续进程。

尽管近年来在预防和治疗复发性流产（RPL）方面取得了进展，但复发性流产（RPL）仍然是现代产科面临的一个紧迫问题。

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流行病學

自然流产的发生率仍然很高且稳定，没有下降的趋势。据不同作者称，自然流产的发生率在2%至55%之间，在妊娠早期高达50%。一些作者认为，大约70%的妊娠会被终止，其中一半的自然流产发生在很早的时期，在月经推迟之前，并且没有得到诊断。另一些作者则认为，只有31%的妊娠在着床后被终止。

从确诊妊娠到妊娠20周（从末次月经第一天算起）自然终止妊娠的发生率为15%。

习惯性自然流产的诊断标准是连续两次或两次以上自然流产（在某些国家为三次或三次以上），即在妊娠20周前自然终止妊娠2-3次或2-3次以上。习惯性自然流产的发病率约为每300例妊娠中1例。TF Tatarczuk认为，连续两次自然流产后，应开始对女性进行检查，尤其是在流产前超声检查发现胎儿心跳、女性年龄超过35岁且已接受不孕症治疗的情况下。

人们认为，随着自然流产次数的增加，后续怀孕流产的风险也会急剧增加。

作者指出，在发生四次自然流产后，第五次流产的风险为 40-50%。

此类病症的发病率并未下降，表明对患有习惯性自然流产的女性进行治疗存在困难。一方面，这是由于该病的病因和发病机制具有多因素性；另一方面，是诊断方法的不完善以及对妊娠期并发症缺乏充分的监测。在评估不同治疗习惯性自然流产方法的有效性时，应牢记这一点。

原因 习惯性流产

自然流产的病因通常难以查明。大多数女性在怀孕期间必须接受检查和治疗，尽管孕前准备已被证明非常有效，但这并不总是能够及时发现和排除现有疾病。在这方面，在发生习惯性流产的孕妇中，51% 的观察结果显示胎儿的妊娠结局不佳。

希望在流产时减少这些指标，这是寻找习惯性流产的早期预防、及时诊断和适当治疗的基本原则的原因。

习惯性流产的病因尚不完全清楚，但已发现几种主要病因。伴侣染色体异常是研究人员唯一确定的习惯性流产病因。5%的夫妇存在此类情况。其他病因包括生殖器器质性病变（13%）、内分泌疾病（17%）、生殖道炎症性疾病（5%）和免疫性疾病（50%）。其余病例则由其他较为罕见的原因引起。尽管如此，即使进行最彻底的检查，仍有60%的习惯性流产病因不明。

J. Hill 列出了导致习惯性终止妊娠的主要病因：

• 遗传性疾病（染色体和其他异常）——5%；
• 生殖器官器质性病变——13%；
• 先天性病变（畸形）：苗勒氏管衍生物畸形、母亲在怀孕期间摄入己烯雌酚、子宫动脉起源和分支异常、峡部宫颈功能不全；
• 获得性病理：宫颈峡部功能不全、阿舍曼综合征、子宫肌瘤、子宫内膜异位症；
• 内分泌疾病——17%：黄体功能不全、甲状腺疾病、糖尿病、雄激素分泌障碍、催乳素分泌障碍；
• 生殖道炎症性疾病 - 5%：细菌性；病毒性；寄生虫性；人畜共患病；真菌性；
• 免疫疾病 - 50％体液联系（抗磷脂抗体，抗精子抗体，滋养层抗体，阻断抗体缺乏）;
• 细胞联系（对妊娠期间形成的抗原的免疫反应，由 1 型 T 辅助细胞介导，2 型 T 辅助细胞介导的免疫反应缺乏，T 抑制剂缺乏，某些 HLA 抗体的表达）；
• 其他原因-10%：不良环境因素；药物；胎盘被垫子包围；
• 内科疾病：心血管疾病、肾脏疾病、血液病、伴侣的病变、排卵和受精时间不一致、怀孕期间的性交、怀孕期间的体力活动。

TF Tatarczuk认为，所有导致习惯性流产的原因可分为三类：基于对照研究结果的（已证实的）；可能的，即需要更多高质量证据的；正在研究过程中的。

让我们尝试更详细地考虑一下习惯性流产的所有这些原因。

遗传性疾病

导致习惯性流产的配偶中最常见的染色体异常是代偿性易位。它通常会导致胎儿三体性。然而，家族史和既往生育史都不能排除染色体异常，只有通过核型检测才能发现。除了易位之外，习惯性自然流产还可能由嵌合体、个体基因突变和倒位引起。

生殖器官病理学可分为先天性和后天性（例如苗勒氏管衍生畸形、宫颈畸形，从而导致峡部宫颈功能不全）。子宫纵隔患者自然流产的发生率高达60%，且多发生在妊娠中期。增加自然流产风险的后天性生殖器官病理学包括Asherman综合征、子宫黏膜下肌瘤和子宫内膜异位症。这些情况下流产的发病机制尚不清楚，但一些作者认为，流产可能是由于子宫肌瘤和Asherman综合征的血供受损以及子宫内膜异位症的免疫紊乱所致。

内分泌失调

在导致习惯性流产的内分泌原因中，需要注意的是黄体功能不全、黄体生成素分泌过多、糖尿病和甲状腺疾病。黄体功能不全的重要性可能是许多不同因素及其组合的结果 - 同时存在的内分泌病理。但目前主要的诊断标准是孕酮浓度。在妊娠早期，孕酮由黄体产生，然后主要由滋养层产生。人们认为，妊娠 10 周前的流产与黄体孕酮分泌不足或蜕膜和子宫内膜对孕酮产生抵抗有关。在甲状腺功能减退症中，流产与排卵障碍和黄体功能不全有关。最近有研究表明，习惯性流产的女性血清抗甲状腺抗体滴度通常升高。

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泌尿生殖系统炎症性疾病（IDG）

感染在习惯性流产发展中的作用是最具争议的，尽管它已被充分研究。

人们认为流产是由细菌、病毒和真菌引起的盆腔炎性疾病引起的，主要有支原体、脲原体、[ 10 ]沙眼衣原体等。

免疫系统疾病

异物识别和免疫反应的产生受 HLA 抗体调控。编码这些抗体的基因位于 6 号染色体上。HLA 抗原分为两类：HLA I 类（抗原 A、B、C）是细胞毒性 T 淋巴细胞识别转化细胞所必需的；HLA II 类（抗体 DR、DP、DA）确保巨噬细胞和 T 淋巴细胞在免疫反应过程中相互作用。

习惯性自然流产也与其他细胞免疫功能紊乱有关。其中，T抑制细胞和巨噬细胞功能不足尤为突出。一些作者认为，合体滋养层细胞HLA I类抗原的表达促进了细胞毒性T淋巴细胞的激活，从而导致自然流产。

其他作者否定了这种致病机制，因为在受精卵的成分中检测不到 HLA 抗原。

体液免疫紊乱在习惯性自然流产发病机制中的作用已得到进一步证实和阐明。首先，我们来谈谈抗磷脂综合征。

SI Zhuk认为，流产时血栓形成倾向性疾病的病因是抗磷脂综合征、高同型半胱氨酸血症和遗传性止血缺陷。

3-5%的习惯性自然流产患者被诊断患有抗磷脂综合征。抗磷脂综合征患者的习惯性流产可能由胎盘血管血栓形成引起，而血栓形成是由血小板和血管止血功能障碍引起的。

抗精子抗体、滋养层抗体及封闭抗体缺乏在习惯性流产发病机制中的作用假说尚未得到证实。

流产和习惯性流产的其他原因包括接触有毒物质，特别是重金属和有机溶剂，使用药物（细胞抑制剂，米非司酮，吸入麻醉剂），吸烟，饮酒，电离辐射，生殖器区域的慢性疾病，导致子宫血液供应中断。

血小板增多症（血小板计数超过 1,000,000/μl）和高同型半胱氨酸血症会导致自然流产的数量增加，从而导致绒毛膜下血肿的形成和早期自然终止妊娠。

目前尚未发现自然流产与使用电脑、靠近微波炉或居住在电线附近存在联系。

适量的咖啡摄入量（每天不超过300毫克咖啡因）以及适度的体力活动，也不会影响自然流产的频率，但可能会增加胎儿宫内生长迟缓的风险。

科学家们对于孕早期性交在自然流产发病机制中的作用的看法存在矛盾。

习惯性流产的女性通常有上述几种原因。在妊娠早期，存在一些导致习惯性流产的关键时期，这些时期的病因各异。

診斷 习惯性流产

了解这些时期将使执业医师能够以相当高的概率怀疑孕妇存在某种病理；5-6 周前终止妊娠最常见的原因是遗传和免疫系统疾病；7-9 周终止妊娠主要与激素紊乱有关：任何原因的黄体功能不全、雄激素过多症（肾上腺、卵巢、混合性）、对自身激素的致敏（存在 hCG 和内源性孕酮抗体）；10-16 周终止妊娠最常见的原因是自身免疫性疾病，包括抗磷脂综合征或其他原因的血栓形成疾病（遗传性血友病、高半胱氨酸等）；16 周后终止妊娠 - 泌尿生殖器官的病理过程：传染病；峡部宫颈功能不全；血栓形成疾病。

如果发生习惯性自然流产，需要在妊娠前仔细收集双方病史，并进行妇科及实验室检查。以下是习惯性自然流产患者的大致检查方案。

既往病史：月经期、既往自然流产表现；接触有毒物质和服用药物；宫内节育器；抗磷脂综合征表现（包括血栓形成和非梅毒螺旋体反应假阳性）；伴侣之间的近亲关系（基因相似性）；家族史中有习惯性自然流产；既往实验室检查结果；体格检查；实验室检查；伴侣的核型测定；子宫输卵管造影、宫腔镜检查、腹腔镜检查；子宫内膜抽吸活检；血清TSH水平和抗甲状腺抗体水平的研究；抗磷脂抗体的测定；活化部分凝血活酶时间（APTT）的测定；全血细胞计数；排除性传播感染。

治療 习惯性流产

习惯性自然流产的治疗包括恢复生殖器的正常解剖结构、治疗内分泌失调和VZMP、免疫治疗、捐卵体外受精和捐精人工授精。此外，心理支持也必不可少。近期，已提出了多种治疗习惯性自然流产的免疫治疗方法（例如静脉注射合体滋养层微绒毛质膜、使用含有捐精精液的栓剂等），但治疗习惯性自然流产最有前景的是在妊娠早期皮下注射冷冻保存的胎盘组织。该方法由乌克兰国家助产院院士VI Grishchenko提出，并在哈尔科夫第五市立临床妇产科专科医院进行了测试。有关这些方法的说明可在哈尔科夫国立医科大学妇产科教研室教职工的出版物中找到。

妊娠期抗磷脂综合征患者需服用阿司匹林（每日80毫克，口服）和肝素（每日2次，皮下注射5000-10000单位）。泼尼松龙也可使用，但其疗效并不优于阿司匹林和肝素联合用药。每周检测一次APTB。为纠正血栓形成倾向，建议在整个孕期每日服用4-8毫克叶酸、Neurovitan（每日3次，每次1片）、乙酰水杨酸（每日75毫克，孕晚期除外）以及地屈孕酮（每日2-3次，每次10毫克），直至孕24-25周。

理论上，对于习惯性自然流产，使用环孢素、己酮可可碱和硝苯地平可能有效。然而，这些药物的严重副作用限制了它们的使用。

孕酮在血清中浓度超过10-2 μmol/l时，具有免疫抑制作用。目前，地屈孕酮（Duphaston）的剂量更常用于替代孕酮，每日两次，每次10毫克。TF Tatarczuk对患有习惯性自然流产的女性进行了研究，并进行了孕前准备，将她们分为3组：第1组患者仅接受抗应激疗法；第2组患者接受抗应激疗法+地屈孕酮，每日两次，每次10毫克，从月经周期的第16天至第26天服用；第3组患者服用地屈孕酮，每日两次，每次10毫克，从月经周期的第16天至第26天服用。第二组在激素和心理测量参数矫正方面取得了最佳效果，但最有趣的是，使用达芙通有助于提高第一阶段和排卵期促卵泡激素和黄体生成激素的水平。

妊娠结果取决于病史中自然流产的原因和次数。

即使发生过四次自然流产，成功妊娠的概率也有60%；遗传性疾病患者成功妊娠的概率为20-80%；生殖器官病变患者手术治疗后成功妊娠的概率为60-90%。内分泌疾病患者治疗后，90%的妊娠可顺利进行；抗磷脂综合征患者治疗后，成功妊娠的概率为70-90%。

测定I型辅助性T细胞分泌的细胞因子具有预后价值，这一点已得到证实。超声检查也具有预后价值。例如，如果在妊娠6周时检测到胎儿心跳，那么对于既往有两次或两次以上不明原因自然流产史的女性，获得良好妊娠结局的概率为77%。

来源

PhD VS LUPOYAD。习惯性自然流产//国际医学杂志，2012年，第4期，第53-57页