微生物的抗生素耐药性：测定方法

抗生素是医学界最伟大的成就之一，每年拯救成千上万人的生命。然而，俗话说，即使是老妇人也会犯错。过去用来杀死病原微生物的药物如今已不再像以前那样有效。那么，原因何在？是抗菌药物变得更糟糕了，还是抗生素耐药性才是罪魁祸首？

抗生素耐药性的测定

抗菌药物（AMD），通常称为抗生素，最初是为了对抗细菌感染而研发的。由于各种疾病并非由单一细菌引起，而是由多种细菌组合而成，因此最初研发的药物都是针对特定感染病原体而开发的。

然而，细菌虽然是最简单的生物体，但却是活跃的进化生物体，随着时间的推移，它们会获得越来越多的新特性。自我保护的本能和适应各种生存条件的能力使病原微生物更加强大。为了应对生命威胁，它们开始发展抵抗威胁的能力，分泌出一种能够削弱或完全中和抗菌药物活性成分作用的秘密物质。

事实证明，曾经有效的抗生素如今已不再发挥作用。在这种情况下，我们所说的耐药性就是抗生素耐药性的产生。问题根本不在于抗生素活性成分的有效性，而在于病原微生物的改良机制，正是这种机制导致细菌对原本针对它们的抗生素变得不敏感。

所以，抗生素耐药性只不过是细菌对原本旨在消灭它们的抗菌药物的敏感性降低。这就是为什么看似正确的药物治疗却无法达到预期效果的原因。

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抗生素耐药性问题

抗生素治疗无效，加上抗生素耐药性，会导致病情持续恶化，治疗难度加大。当细菌感染影响到重要器官（例如心脏、肺、脑、肾等）时，情况尤其危险，因为在这种情况下，拖延治疗就等于死亡。

第二个危险是，如果抗生素治疗不足，某些疾病可能会变成慢性病。一个人会成为对某些特定抗生素耐药的高级微生物的携带者。他现在成了传染源，用老办法对抗已经毫无意义。

所有这些都推动着制药科学界利用其他活性物质发明新的、更有效的药物。但随着抗生素耐药性的出现，这一过程又陷入了一个循环，最终导致抗生素对新型抗菌药物产生耐药性。

如果有人认为抗生素耐药性问题是最近才出现的，那他们就大错特错了。这个问题和世界一样古老。好吧，也许没那么古老，但至少已经有70到75年的历史了。根据普遍接受的理论，它与20世纪40年代第一批抗生素应用于医疗实践同时出现。

尽管人们认为微生物耐药性问题出现得更早。但在抗生素出现之前，这个问题并没有得到特别重视。毕竟，细菌和其他生物一样，试图适应不利的环境条件，并以自己的方式做到这一点，这很自然。

致病菌耐药性问题在第一批抗生素问世时就已出现。诚然，当时这个问题并不那么紧迫。当时，各种抗菌药物的研发工作正在积极进行，这在一定程度上是由于当时全球政治局势不利、军事行动频繁，士兵们因缺乏必要药物而无法得到有效救治，最终死于伤口和败血症。而这些药物当时根本就不存在。

20世纪50至60年代是抗菌药物研发的黄金时期，而在接下来的20年里，抗菌药物的改进也得到了持续推进。然而，进步并未就此止步，自80年代以来，抗菌药物的研发进展明显放缓。这或许是因为这项事业的成本高昂（如今，一种新药的研发和上市成本高达8亿美元），或许是因为缺乏创新药物中“激进”活性成分的新思路，但与此相关的是，抗生素耐药性问题正达到一个令人担忧的新高度。

通过开发前景光明的抗菌肽（AMP）并研制出新的抗菌肽药物组，科学家们希望能够战胜多种细菌感染。然而，由于抗生素耐药性在某些细菌菌株中发展得相当迅速，一切变得并非如此简单。人们的热情正在逐渐消退，但这个问题却长期悬而未决。

目前尚不清楚微生物是如何对本应杀死它们的药物产生耐药性的。我们必须明白，只有按照预期使用药物，细菌才能被“杀死”。但我们究竟得到了什么呢？

抗生素耐药性的原因

现在，我们来谈谈核心问题：细菌在接触抗菌剂后不仅没有死亡，反而重生，获得了对人类无益的新特性，这该怪谁？是什么导致了微生物发生这些变化，导致人类几十年来一直在与之抗争的众多疾病？

显然，抗生素耐药性产生的真正原因在于生物体能够在各种条件下生存，并以不同的方式适应这些条件。但细菌却无法躲避抗生素这种理论上应该致命的“致命武器”。那么，它们为何不仅能够生存下来，还能随着制药技术的进步而不断改进呢？

重要的是要明白，如果存在问题（在我们这里指的是病原微生物抗生素耐药性的产生），那么也存在一些诱发因素，为问题创造条件。这正是我们现在要努力解决的问题。

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抗生素耐药性形成的因素

当一个人因健康问题就诊时，他期望得到专科医生的合格帮助。如果是呼吸道感染或其他细菌感染，医生的任务是开出有效的抗生素，防止病情恶化，并确定所需的剂量。

医生有很多药物可供选择，但如何才能确定哪种药物真正能帮助您应对感染呢？一方面，为了证明抗菌药物的合理性，必须首先根据病原学的药物选择原则确定病原体的类型，这被认为是最正确的选择方法。但另一方面，这可能需要3天或更长时间，而成功治疗的最重要条件被认为是疾病早期的及时治疗。

在确诊后的最初几天里，医生几乎只能采取随机措施，以某种方式减缓病情发展并防止其扩散到其他器官（经验性方法）。在开具门诊处方时，执业医生会假设某种疾病的病原体可能是某些类型的细菌。这就是最初选择药物的原因。处方可能会根据病原体分析结果进行调整。

如果医生的处方能得到检测结果的确认，那就更好了。否则，浪费的不仅仅是时间。事实上，成功治疗还有一个必要条件——彻底灭活病原微生物（医学术语中有一个“辐照”的概念）。如果没有做到这一点，存活下来的微生物就会“战胜疾病”，并对导致其“疾病”的抗菌药物活性成分产生某种免疫力。这就像人体产生抗体一样自然。

事实证明，如果抗生素选择不当，或药物剂量和给药方案无效，病原微生物可能不会死亡，但可能会发生改变或获得先前不寻常的能力。这些细菌繁殖后，会形成对特定抗生素具有耐药性的菌株群，即抗生素耐药性细菌。

另一个对病原微生物对抗菌药物敏感性产生负面影响的因素是AMP在畜牧业和兽医学中的使用。在这些领域使用抗生素并不总是合理的。此外，大多数情况下，病原体的鉴定没有进行或进行得很晚，因为抗生素主要用于治疗病情较为严重的动物，时间紧迫，无法等待检测结果。而在农村，兽医甚至连这样的机会都没有，所以他们往往“盲目”行事。

但这并没有什么，除非还有另一个大问题——人类的心态，即每个人都是自己的医生。此外，信息技术的发展以及大多数抗生素无需医生处方即可购买的能力，只会加剧这个问题。如果我们考虑到，不合格的自学医生比严格遵医嘱的医生还多，这个问题就正在全球蔓延。

在我国，大多数人仍然无力偿还债务，这加剧了这种情况。他们没有机会购买有效但昂贵的新一代药物。在这种情况下，他们会用更便宜的旧药或挚友或无所不知的朋友推荐的药物来代替医生的处方。

“它帮助了我，也会帮助你！”——如果这句话出自一位阅历丰富、经历过战争的睿智邻居之口，你还能反驳吗？很少有人会想到，正是由于我们这些博学多识、轻信他人的人，病原微生物早已适应了在过去推荐的药物的影响下生存。50年前救了我爷爷的药，在我们这个时代可能就失效了。

而对于广告，以及一些人一旦出现症状合适的疾病就莫名其妙地尝试新药的冲动，我们又能说什么呢？既然报纸、电视和互联网上都有如此神奇的药物，为什么还要那么多医生呢？只有那些关于自我药疗的文字对每个人来说都变得如此枯燥乏味，以至于现在很少有人关注它。而且完全是徒劳的！

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抗生素耐药性机制

抗生素耐药性近年来已成为开发抗菌药物的制药行业的首要问题。事实上，几乎所有已知细菌都存在耐药性，这也是抗生素治疗效果日益减弱的原因。葡萄球菌、大肠杆菌、铜绿假单胞菌和变形杆菌等常见病原菌都存在耐药菌株，这些菌株比其对抗生素敏感的祖先菌株更为常见。

对不同种类抗生素，甚至对单一药物的耐药性发展方式不同。传统的青霉素和四环素类，以及较新的头孢菌素和氨基糖苷类抗生素，其耐药性发展缓慢，其治疗效果也随之下降。但对于以链霉素、红霉素、林福平和林可霉素为活性成分的药物，情况并非如此。这些药物的耐药性发展迅速，因此即使在治疗过程中也必须更换处方，而无需等到治疗结束。竹桃霉素和夫西地那非也是如此。

所有这些都让我们有理由假设，不同药物产生抗生素耐药性的机制存在显著差异。让我们来探究一下，细菌的哪些特性（天然的或后天的）使得抗生素无法像预期的那样产生耐药性。

首先，我们要明确，细菌的耐药性可以是天然的（最初被赋予的保护功能），也可以是后天获得的，正如我们上文所述。到目前为止，我们主要讨论的是与微生物特性相关的真正的抗生素耐药性，而不是与药物选择或处方不当相关的耐药性（在这种情况下，我们讨论的是假性抗生素耐药性）。

每种生物，包括原生动物，都有其独特的结构和一些赖以生存的特性。所有这些都是由基因决定的，并代代相传。对抗生素特定活性成分的天然耐药性也是由基因决定的。此外，不同类型的细菌对特定类型的药物具有耐药性，因此会开发出针对特定类型细菌的不同抗生素组。

决定天然耐药性的因素可能各不相同。例如，微生物蛋白质外壳的结构可能使抗生素无法应对。但抗生素只能作用于蛋白质分子，破坏其结构并导致微生物死亡。有效抗生素的研发需要考虑药物所针对细菌的蛋白质结构。

例如，葡萄球菌对氨基糖苷类抗生素的耐药性是由于后者无法穿透微生物膜。

微生物的整个表面都覆盖着受体，AMPs会与某些类型的受体结合。如果合适的受体数量很少或完全缺失，就无法发生结合，从而失去抗菌作用。

在其他受体中，有些受体充当抗生素的“灯塔”，指示细菌的位置。缺乏这类受体使得微生物能够以AMP的形式躲避危险，这是一种伪装。

一些微生物具有从细胞中主动清除AMP的天然能力。这种能力被称为外排，它是铜绿假单胞菌对卡巴培南类抗生素耐药性的特征。

抗生素耐药性的生化机制

除了上述抗生素耐药性产生的自然机制外，还有一种机制与细菌细胞的结构无关，而是与其功能有关。

事实上，体内的细菌会产生酶，这些酶会对AMP活性物质的分子产生负面影响，并降低其有效性。细菌与这种抗生素相互作用时也会受到影响，其作用会明显减弱，从而造成感染痊愈的假象。然而，在所谓的“痊愈”之后的一段时间内，患者仍然是细菌感染的携带者。

在这种情况下，我们讨论的是抗生素的修饰，其结果是抗生素对这类细菌失去活性。不同类型的细菌产生的酶可能有所不同。葡萄球菌的特点是合成β-内酰胺酶，这种酶会导致青霉素类抗生素的内酰胺环断裂。乙酰转移酶的产生可以解释革兰氏阴性菌对氯霉素等药物的耐药性。

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获得性抗生素耐药性

与其他生物一样，细菌也无法免受进化的影响。为了应对针对它们的“军事”行动，微生物会改变自身结构，或者开始合成大量的酶物质，这些酶物质不仅能够降低药物的有效性，甚至能够彻底摧毁药物。例如，丙氨酸转移酶的活性产生使得“环丝氨酸”对大量产生该酶的细菌无效。

抗生素耐药性也可能由于其受体（AMP 应该与之结合）的蛋白质的细胞结构发生改变而产生。也就是说，这种蛋白质可能从细菌染色体中缺失或其性质发生改变，导致细菌与抗生素之间的结合变得不可能。例如，青霉素结合蛋白的缺失或改变会导致细菌对青霉素和头孢菌素不敏感。

由于先前暴露于某种抗生素的破坏作用的细菌的保护功能产生和激活，细胞膜的通透性发生了变化。这可以通过减少AMP活性物质进入细胞的通道来实现。正是这种特性导致了链球菌对β-内酰胺类抗生素不敏感。

抗生素能够影响细菌的细胞代谢。因此，一些微生物学会了在不受抗生素影响的化学反应下生存，这也是抗生素耐药性产生的另一种机制，需要持续监测。

有时，细菌会采取某种特定的伎俩。它们会附着在致密的物质上，形成被称为生物膜的菌群。在菌群内部，它们对抗生素的敏感性较低，并且能够轻松耐受足以致命的剂量，即使对于生活在“菌群”之外的单个细菌来说也是如此。

另一种选择是将微生物在半液体培养基表面统一成群。即使细胞分裂后，部分细菌“家族”仍会保留在“群体”内，不受抗生素的影响。

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抗生素抗性基因

药物耐药性有遗传性和非遗传性两种概念。非遗传性耐药性指的是代谢不活跃、在正常条件下不易繁殖的细菌。这类细菌可以对某些类型的药物产生耐药性，但这种耐药性不会遗传给后代，因为它并非由基因决定的。

这是导致结核病的病原微生物的典型特征。一个人可能被感染，但多年后才意识到自己得了结核病，直到他的免疫力因某种原因丧失。这促使分枝杆菌繁殖，并导致疾病进展。但同样的药物也用于治疗结核病，因为细菌的后代仍然对这些药物敏感。

微生物细胞壁蛋白质的损失也是如此。让我们再次回顾一下对青霉素敏感的细菌。青霉素会抑制构成细胞膜的蛋白质的合成。在青霉素类抗菌肽（AMPs）的作用下，微生物会失去细胞壁，而细胞壁的构成材料是青霉素结合蛋白。这些细菌对青霉素和头孢菌素产生了耐药性，因为它们现在没有可以结合的药物了。这是一种暂时现象，与基因突变和修饰基因的遗传无关。随着先前种群特有的细胞壁的出现，这些细菌的抗生素耐药性也就消失了。

据称，当细胞及其内部代谢在基因水平上发生变化时，就会发生遗传性抗生素耐药性。基因突变会导致细胞膜结构改变，刺激保护细菌免受抗生素侵害的酶的产生，并改变细菌细胞受体的数量和特性。

事件的发展有两种方式：染色体和染色体外。如果基因突变发生在负责抗生素敏感性的染色体部分，则称为染色体抗生素耐药性。这种突变本身极为罕见，通常是由药物作用引起的，但并非总是如此。这个过程很难控制。

染色体突变可以代代相传，逐渐形成对特定抗生素有抗性的某些细菌菌株（变种）。

染色体外抗生素耐药性是由存在于染色体之外的遗传元件（称为质粒）引起的。这些元件含有负责酶的产生和细菌壁通透性的基因。

抗生素耐药性通常是水平基因转移的结果，即一种细菌将某些基因传递给非其后代的其他细菌。但有时，在病原体基因组中也可以观察到不相关的点突变（在染色体复制过程中，每次复制母细胞DNA时，发生点突变的概率为1/10^8）。

因此，2015年秋季，中国科学家描述了在猪肉和猪肠中发现的MCR-1基因。该基因的特殊之处在于它有可能传播给其他生物体。一段时间后，这种基因不仅在中国被发现，也在其他国家（美国、英国、马来西亚和欧洲国家）被发现。

抗生素耐药基因可以刺激细菌产生此前从未产生的酶。例如，2008年在肺炎克雷伯菌中发现的NDM-1酶（金属-β-内酰胺酶1）。它最初是在印度的细菌中发现的。但随后几年，这种导致对大多数抗菌肽（AMP）产生耐药性的酶也在其他国家（英国、巴基斯坦、美国、日本、加拿大）的微生物中被发现。

致病微生物既可能对某些药物或抗生素类别表现出耐药性，也可能对不同类型的药物表现出耐药性。存在交叉抗生素耐药性，即微生物对化学结构或作用机制相似的药物不敏感。

葡萄球菌的抗生素耐药性

葡萄球菌感染被认为是社区获得性感染中最常见的一种。然而，即使在医院环境中，各种物体表面也可能存在约45种不同的葡萄球菌菌株。这意味着对抗这种感染几乎是医护人员的首要任务。

这项任务的难点在于，致病性最强的葡萄球菌——表皮葡萄球菌和金黄色葡萄球菌——的大多数菌株对多种抗生素具有耐药性，而且此类菌株的数量每年都在增长。

葡萄球菌能够根据其栖息地发生多种基因突变，这使得它们几乎无敌。突变会遗传给它们的后代，并在短时间内出现整整一代来自葡萄球菌属的抗生素耐药性感染病原体。

最大的问题是耐甲氧西林菌株，它们不仅对β-内酰胺类（β-内酰胺类抗生素：青霉素、头孢菌素、卡巴培南类和单环内酰胺类的某些亚组）有耐药性，而且对其他类型的 AMP 也有耐药性：四环素类、大环内酯类、林可酰胺类、氨基糖苷类、氟喹诺酮类、氯霉素。

长期以来，这种感染只能借助糖肽类药物才能被消灭。目前，这类葡萄球菌菌株的抗生素耐药性问题已通过一种新型AMP——恶唑烷酮类药物得到解决，其中最突出的代表是利奈唑胺。

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确定抗生素耐药性的方法

在研发新型抗菌药物时，明确定义其特性至关重要：它们如何发挥作用以及对哪些细菌有效。这只能通过实验室研究来确定。

抗生素耐药性测试可以采用多种方法进行，其中最常用的是：

• 圆盘法，或根据 Kirby-Bayer 法将 AMP 扩散到琼脂中
• 连续稀释法
• 导致耐药性的基因突变的识别。

第一种方法目前被认为是最常见的方法，因为它成本低且易于实施。纸片法的本质是将研究分离出的菌株置于足够密度的培养基中，并用浸有AMP溶液的纸片覆盖。纸片上的抗生素浓度不同，因此当药物扩散到细菌环境中时，可以观察到浓度梯度。无微生物生长区的大小可用于判断药物的活性并计算有效剂量。

纸片法的一种变体是E-test。这种检测方法不使用纸片，而是使用聚合物板，并在其上涂抹一定浓度的抗生素。

这些方法的缺点包括与浓度梯度对各种条件（介质密度、温度、酸度、钙和镁含量等）的依赖性相关的计算不准确。

连续稀释法基于创建几种含有不同浓度待研究药物的液体或固体培养基变体。每种变体接种一定量的待研究细菌材料。在培养期结束时，评估细菌的生长情况或缺失情况。该方法可以确定药物的最低有效剂量。

该方法可以简化，只需取 2 种培养基作为样本，其浓度将尽可能接近灭活细菌所需的最低浓度。

连续稀释法被认为是确定抗生素耐药性的金标准，但由于成本高、劳动强度大，在国内药理学研究中并不普遍适用。

突变识别方法提供了有关特定细菌菌株中存在的修饰基因的信息，这些基因有助于对特定药物产生抗生素耐药性，在这方面，考虑到表型表现的相似性，系统化新出现的情况。

该方法的特点是实施测试系统的成本较高；然而，其对于预测细菌基因突变的价值是不可否认的。

无论上述研究抗生素耐药性的方法多么有效，它们都无法完全反映生物体内将要展现的景象。而且，如果我们考虑到每个人的身体都是个体，药物在体内的分布和代谢过程也可能存在差异，实验结果可能与真实情况相差甚远。

克服抗生素耐药性的方法

无论药物多么好，鉴于我们目前的治疗态度，我们无法排除病原微生物对其敏感性在某个时候会发生变化的可能性。研制具有相同活性成分的新药也无法解决抗生素耐药性问题。而且，微生物对新一代药物的敏感性会随着不合理或错误处方的频繁出现而逐渐减弱。

这方面的一个突破是发明了所谓的“受保护”复方药物。它们的使用是针对那些产生对传统抗生素具有破坏性的酶的细菌而言的。对常用抗生素的保护是通过在新药的成分中加入特殊药剂（例如，针对某种AMP有害的酶的抑制剂）来实现的，这些药剂可以阻止细菌产生这些酶，并阻止药物通过膜泵从细胞中清除。

克拉维酸或舒巴坦通常用作β-内酰胺酶抑制剂。它们被添加到β-内酰胺类抗生素中，从而增强后者的疗效。

目前，正在研发的药物不仅能作用于单个细菌，还能作用于已形成菌群的细菌。对抗生物膜中的细菌，只有在生物膜被破坏并释放出先前通过化学信号相互连接的生物体后才能进行。在破坏生物膜的可能性方面，科学家们正在考虑噬菌体等一类药物。

对抗其他细菌“群体”的斗争是通过将微生物转移到液体环境中来进行的，在液体环境中，微生物开始独立存在，现在可以用常规药物对抗它们。

当药物治疗过程中出现耐药现象时，医生会开出各种对分离出的细菌有效但对致病菌群具有不同作用机制的药物来解决这个问题。例如，他们同时使用具有杀菌和抑菌作用的药物，或者用不同类别的药物替换一种药物。

预防抗生素耐药性

抗生素治疗的主要目标是彻底消灭体内的致病菌群。这一任务只能通过开具有效的抗菌药物来实现。

药物的有效性取决于其活性谱（所识别的病原体是否包含在该谱中）、克服抗生素耐药机制的能力以及杀灭致病菌群的最佳给药方案。此外，在开具药物处方时，必须考虑副作用的可能性以及每位患者能否获得合适的治疗方案。

在经验性治疗细菌感染的方法中，不可能考虑到所有这些因素。医生必须具备高度的专业素养，并持续监测感染信息和有效的抗感染药物，以确保处方合理，避免产生抗生素耐药性。

建立配备高科技设备的医疗中心可以进行病因治疗，即在较短的时间内首先确定病原体，然后开出有效的药物。

预防抗生素耐药性也可以被视为对药物处方的控制。例如，在急性呼吸道感染 (ARVI) 的情况下，开抗生素处方本身毫无道理，反而会加剧处于“休眠”状态的微生物产生抗生素耐药性。事实上，抗生素会削弱免疫系统，进而导致体内潜伏或从外部侵入的细菌感染扩散。

处方药必须与所需达到的目标相符，这一点至关重要。即使是用于预防目的的处方药，也必须具备摧毁致病菌群所需的所有特性。随意选择药物不仅可能无法达到预期效果，还会使情况恶化，导致特定类型细菌对药物产生耐药性。

尤其要注意剂量。小剂量的抗生素不仅无法有效对抗感染，反而会导致病原微生物产生耐药性。但也不应过量使用，因为抗生素治疗极易引发毒性作用和过敏反应，危及患者生命。尤其是在门诊进行且无医务人员监督的情况下。

媒体应该向人们宣传自行服用抗生素以及未完成疗程的危险，因为细菌不会死亡，只会随着抗生素耐药性的形成而降低活性。非法制药公司将未经许可的廉价药物定位为现有药物的廉价类似物，也会产生同样的效果。

预防抗生素耐药性的一项高效措施被认为是持续监测现有感染病原体及其抗生素耐药性的发展，不仅在地区或区域层面，而且在国家（甚至全球）范围内。可惜，这只能是梦想。

乌克兰没有真正的感染控制系统。只出台了个别规定，其中一项（早在2007年！）涉及产科医院，规定引入各种医院内感染监测方法。但最终还是要归咎于资金，而且这类研究通常不在当地开展，更不用说其他医学专业的医生了。

俄罗斯联邦对抗生素耐药性问题负有更大的责任，“俄罗斯抗生素耐药性地图”项目就是明证。抗菌化学疗法研究所、跨地区微生物学和抗菌化学疗法协会以及由联邦卫生和社会发展署倡议成立的抗菌耐药性监测科学与方法中心等大型机构都致力于该领域的研究，收集信息并将其系统化，以绘制抗生素耐药性地图。

该项目提供的信息不断更新，可供所有需要了解抗生素耐药性和传染病有效治疗问题信息的用户使用。

了解降低病原微生物敏感性的重要性并找到解决方案在当今社会的重要性尚需循序渐进。但这已是有效对抗“抗生素耐药性”问题的第一步。而这一步至关重要。