染色体断裂综合征

免疫缺陷和染色体不稳定是共济失调-毛细血管扩张症 (AT) 和奈梅亨断裂综合征 (NBS) 的标志，它们与布卢姆综合征和着色性干皮病同属染色体不稳定综合征。导致 AT 和 NBS 发生的基因突变分别是 ATM（共济失调-毛细血管扩张症突变）和 NBSl。ATM 编码同名激酶的合成，NBSl 编码 nibrin。这两种蛋白质都参与双链 DNA 断裂的修复和细胞周期的调控。 AT和NBS患者的细胞具有相似的表型，并且以对辐射的敏感性增加、细胞周期缺陷为特征，但临床表现和免疫学紊乱具有显著差异，尽管两种疾病都以恶性肿瘤发病率增加和自发性染色体不稳定性和染色体断裂（主要涉及7号和14号染色体）为特征。

已知细胞周期分为4个阶段：有丝分裂（M）和DNA合成（S），中间间隔G1和G2两个周期。细胞周期顺序为G1-S-G2-M。暴露于电离辐射后，会发生双链DNA断裂。如果DNA得到修复，则细胞周期恢复，否则，细胞会因凋亡而死亡或出现突变克隆。通常，暴露于辐射时，细胞周期可以在两个关键点受阻 - 从G1到S期和/或从G2到M期的过渡。AT和NBS会破坏关键点的细胞周期控制。ATM蛋白在激活G1和G2期发生的细胞周期调控途径中起关键作用。NBS1基因编码nibrin蛋白，该蛋白与ATM一样参与细胞周期调控。

通常情况下，双链DNA断裂发生在免疫球蛋白基因与T细胞受体的V(D)J重组、交换和减数分裂过程中。类似于免疫球蛋白基因重组的过程发生在脑神经元成熟过程中。显然，NBS和AT患者的许多临床和免疫学表现，例如免疫球蛋白合成障碍、生殖器官和神经系统功能障碍，都与DNA修复缺陷有关。

经典AT表型与小头畸形和ATM突变的组合非常罕见，这种综合征被称为“AT-Fresno”。本质上，AT-Fresno是一种反映AT与奈梅亨综合征关联的表型。