全身炎症反应综合征和败血症

炎症是对局部损伤的典型保护性反应。关于炎症本质的观点的演变在很大程度上反映了关于机体对损伤因素反应的基本生物学概念的发展。新数据的推广使我们对炎症的理解达到了质的全新高度，炎症是许多危重疾病发病机制的普遍病理过程，包括脓毒症、严重烧伤和机械性创伤、破坏性胰腺炎等。

现代炎症概念的主要内容

炎症具有适应性，是由身体防御机制对局部损伤的反应引起的。局部炎症的典型症状——充血、局部温度升高、肿胀、疼痛——与以下情况相关：

• 毛细血管后小静脉内皮细胞的形态功能重建，
• 毛细血管后小静脉血液凝固，
• 白细胞的粘附和跨内皮迁移，
• 补体激活，
• 激肽生成，
• 小动脉扩张，
• 肥大细胞脱颗粒。

细胞因子网络在炎症介质中占据着特殊的地位，它控制着免疫和炎症反应的实现过程。细胞因子的主要产生者是T细胞和活化的巨噬细胞，以及其他类型的白细胞、毛细血管后小静脉的内皮细胞、血栓细胞和各种类型的基质细胞（程度不一）。细胞因子主要作用于炎症灶和反应性淋巴器官，最终发挥一系列保护作用。

少量介质即可激活巨噬细胞和血小板，刺激内皮细胞释放粘附分子并产生生长激素。急性期炎症反应由促炎介质（白细胞介素 IL-1、IL-6、IL-8、TNF）及其内源性拮抗剂（例如 IL-4、IL-10、IL-13、TNF 可溶性受体，称为抗炎介质）控制。在正常情况下，维持促炎介质和抗炎介质之间的平衡是伤口愈合、杀灭病原微生物和维持体内平衡的先决条件。急性炎症中的全身适应性变化包括：

• 神经内分泌系统的应激反应，
• 发烧，
• 中性粒细胞从血管和骨髓库释放到血液循环中，
• 增加骨髓中的白细胞生成，
• 肝脏中急性期蛋白的过度生产，
• 普遍形式的免疫反应的发展。

血液中关键促炎细胞因子的正常浓度通常不超过5-10 pg/ml。在严重的局部炎症或限制其进程的机制失效的情况下，一些细胞因子 - TNF-a、IL-1、IL-6、IL-10、TCP-beta、y-INF - 可以进入体循环，在原发灶之外发挥远距离作用。在这些情况下，它们在血液中的含量可能超过正常值的数十倍甚至数百倍。当调节系统无法维持体内平衡时，细胞因子和其他介质的破坏作用开始占据主导地位，导致毛细血管内皮的通透性和功能受损，出现DIC综合征，形成远处全身炎症灶，并发展为器官功能障碍。全身炎症的次要体液因素几乎包括所有已知的内源性生物活性物质：酶、激素、代谢产物和调节剂（总共超过200种生物活性物质）。

各种介质的综合作用形成全身炎症反应综合征（SIRS）。

其发展开始分为三个主要阶段。

第一阶段：感染后局部产生细胞因子

细胞因子网络在炎症介质中占据着特殊的地位，它控制着免疫和炎症反应的实现过程。细胞因子的主要产生者是T细胞和活化的巨噬细胞，以及其他类型的白细胞、毛细血管后小静脉（PCV）的内皮细胞、血栓细胞和各种类型的基质细胞（程度不一）。细胞因子主要作用于炎症病灶和反应性淋巴器官区域，并最终发挥一系列保护功能，参与伤口愈合过程并保护体细胞免受病原微生物的侵害。

第二阶段：少量细胞因子释放到体循环

少量介质能够激活巨噬细胞、血小板，促进内皮细胞释放粘附分子，并产生生长激素。急性期反应的发生受促炎介质（白细胞介素 IL-1、IL-6、IL-8、肿瘤坏死因子 (TNF) 等）及其内源性拮抗剂（例如 IL-4、IL-10、IL-13、TNF 可溶性受体等，这些拮抗剂被称为抗炎介质）的控制。在正常情况下，促炎介质和抗炎介质之间的平衡和受控关系，为伤口愈合、病原微生物的杀灭和维持体内平衡创造了先决条件。急性炎症期间的系统适应性变化包括神经内分泌系统的应激反应、发烧、中性粒细胞从血管和骨髓库释放到循环中、骨髓白细胞生成增加、肝脏急性期蛋白的过度产生以及全身免疫反应的发展。

第 3 阶段：炎症反应的普遍化

在严重炎症或全身性衰竭的情况下，某些类型的细胞因子TNF-a、IL-1、IL-6、IL-10、转化生长因子β、IFN-y（在病毒感染中）可以渗入体循环并积聚，其数量足以发挥其远距离作用。如果调节系统无法维持体内平衡，细胞因子和其他介质的破坏作用就会开始占主导地位，导致毛细血管内皮通透性和功能受损、DIC综合征的发生、远处全身炎症灶的形成以及单器官和多器官功能障碍的发展。任何可被免疫系统视为有害或潜在有害的体内平衡紊乱显然也可能成为全身损害的因素。

在SVR综合征的这个阶段，从促炎和抗炎介质相互作用的角度来看，可以有条件地区分两个时期。

第一个初始阶段是炎症过度期，其特征是释放极高浓度的促炎细胞因子——一氧化氮，并伴有休克发展和多器官衰竭综合征（MOFS）的早期形成。然而，此时已经出现了抗炎细胞因子的代偿性释放，其分泌速度、血液和组织中的浓度逐渐增加，同时炎症介质的含量也随之减少。代偿性抗炎反应随之发展，同时免疫活性细胞的功能活性下降，即“免疫麻痹”期。在某些患者中，由于基因决定或环境因素改变的反应性，会立即形成稳定的抗炎反应。

全身性炎症与“经典”炎症的根本区别在于，前者会对原发性病变产生全身性反应。在这种情况下，促炎机制失去了其定位损伤因子的保护作用，而自身则成为病理过程的主要驱动力。

促炎介质在血液中的积聚以及随之而来的临床变化被认为是全身炎症反应综合征（SIRS）。以SIRS的形式正式定义炎症本质的概念在一定程度上是偶然的；脓毒症综合征的概念最初是为了更准确地定义临床试验中的脓毒症患者群体而提出的。接下来的一步至关重要——在定义脓毒症的过程中，1991年美国胸科医师学会/重症监护医学会共识会议基于炎症领域的基础研究，提出了SIRS的概念，并强调了其非特异性。

脓毒症的发病机制

20 世纪 30 年代，IV Davydovsky 对脓毒症的发病机制做出了形象化的定义：“传染病是双面活动的特殊反映；它与普通的中毒或‘侵略者’使用有毒物质的攻击没有任何共同之处。

感染的原因必须从生物体的生理学中寻找，而不是从微生物的生理学中寻找。”

在21世纪（2001年），这一定义体现在PIRO概念中，该概念提出了脓毒症发病机制中的四个环节：易感性，包括各种遗传因素（Toll样受体基因多态性，IL-1、TNF、CD14等基因编码的多态性），伴随疾病的存在，免疫抑制，年龄因素，感染，致病因素，病变的定位，身体对感染的反应-SVR综合征和器官功能障碍。

PIRO 概念

因素	特征
倾向	年龄、遗传因素、伴随疾病、免疫抑制治疗等。
感染（感染）	感染源病原体的定位
回复	感染过程的临床表现（如体温、心率、白细胞增多程度、降钙素原浓度、C反应蛋白）
器官功能障碍	S0FA量表用于评估器官功能障碍的程度。

20 世纪末对脓毒症发展的病理生理机制的实验研究得出结论：脓毒症的多器官功能障碍是由于感染后早期过量产生促炎细胞因子（“过量 SIRS”）所致，但抗细胞因子治疗的失败使这一概念受到质疑。

“新”病理生理学概念（“混沌理论”，J Marshall，2000）提出了多种相互作用的促炎和抗炎机制“全身炎症反应的基础不仅仅是促炎和抗炎介质的作用，而是振荡的多系统相互作用，脓毒症中的全身炎症反应综合征不是单调的反应，而是混乱的交响曲”，并且“脓毒症严重程度的决定因素是免疫失衡和所有内源性抗感染防御机制的抑制”。

脓毒症中全身炎症的激活始于巨噬细胞的激活。巨噬细胞和微生物（感染者）之间的介质是所谓的Toll样受体（TLR），其每个亚型都与特定病原体的致病因子相互作用（例如，TLR 2型与肽聚糖、脂磷壁酸、真菌细胞壁等相互作用，TLR 4型与革兰氏阴性细菌的脂多糖相互作用）。

革兰氏阴性菌脓毒症的发病机制研究最为深入。革兰氏阴性菌细胞壁中的脂多糖 (LPS) 进入全身血流后，会与脂多糖结合蛋白 (LPS-BP) 结合，后者将 LPS 转移至巨噬细胞的 CD14 受体，使巨噬细胞对 LPS 的应答增强 1000 倍。CD14 受体通过多种中介途径与 TLR4 和 MD2 蛋白形成复合物，激活核因子 κB (NFKB) 的合成，从而增强负责促炎细胞因子 TNF 和 IL-1 合成的基因转录。

同时，由于血流中脂多糖含量高，LPS和巨噬细胞之间的“促炎”介质发挥抗炎作用，调节免疫反应（“混沌理论”）。因此，LPS-SB与血流中过量的LPS结合，减少了向巨噬细胞的信息传递，而可溶性受体CD14增强了单核细胞结合的LPS向脂蛋白的转移，从而减轻了炎症反应。

脓毒症中全身炎症的调节途径多种多样，且几乎没有被研究过，但在某些情况下，每个“促炎”环节都会在这种“混乱”中变成“抗炎”环节。

抗感染保护的非特异性因素是补体系统的激活，除了补体激活的经典途径和替代途径外，近年来还发现了凝集素途径，其中甘露糖结合凝集素 (MBL) 与丝氨酸蛋白酶 (MBL/MASP) 形成复合物与微生物细胞结合，直接裂解 C3，非特异性激活补体系统。

血液中TNF和IL-1浓度的升高成为引发脓毒症发病机制中主要环节的级联反应的触发器：激活诱导型NO合酶，增加一氧化氮（II）的合成，激活凝血级联并抑制纤维蛋白溶解，损害肺的胶原基质，增加内皮通透性等。

IL-1和TNF血液浓度升高可激活诱导型NO合酶，从而导致一氧化氮（II）合成增加。它通过以下作用导致脓毒症器官功能障碍的发展：自由基释放增加，通透性和分流增加，酶活性改变，线粒体功能抑制，细胞凋亡增加，白细胞粘附抑制，血小板粘附和聚集。

TNF和IL-1，以及病灶内趋化因子的存在，导致白细胞向炎症病灶迁移，并合成粘附因子（整合素、选择素），分泌蛋白酶、自由基、白三烯、内皮素和二十烷酸。这会导致内皮损伤、炎症和高凝状态，而这些效应反过来又会增强白细胞的迁移、粘附和脱颗粒，从而形成恶性循环。

淋巴细胞减少、促炎性 T 辅助细胞 1“再分化”为抗炎性 T 辅助细胞 2、以及细胞凋亡增加是 SIRS 中血液淋巴细胞谱系紊乱的特征。

脓毒症时止血系统的紊乱也是由于血液中TNF、IL-1.6浓度升高，毛细血管内皮受损，组织因子IL-6和组织因子增加，通过激活因子VII激活外部凝血机制，TNF抑制天然抗凝剂（蛋白C、抗凝血酶III等）并破坏纤维蛋白溶解[（例如由于纤溶酶原激活剂抑制剂-1（PAI-1）的激活]。

因此，在脓毒症的发病机制中，微循环障碍有3个关键环节：感染后的炎症反应（中性粒细胞粘附于毛细血管内皮、毛细血管“渗漏”、内皮损伤）、凝血级联的激活和纤溶的抑制。

全身炎症反应和器官功能障碍

局部炎症、脓毒症、严重脓毒症和感染性休克是机体对细菌、病毒或真菌感染引起的炎症反应的同一链条中的环节。严重脓毒症和感染性休克是机体对感染的全身炎症反应综合征（SIRS）的重要组成部分，是全身炎症反应进展导致器官及其系统功能障碍的结果。

总体来说，从现代认识来看，器官功能障碍的发病机制包括10个连续的步骤。

激活全身炎症

SIRS 是在细菌、病毒或真菌入侵、任何性质的休克、缺血再灌注现象、大面积组织损伤、肠道细菌易位等背景下形成的。

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启动因子的激活

全身激活因素包括凝血蛋白、血小板、肥大细胞、接触激活系统（产生缓激肽）和补体激活。

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微循环系统的变化

血管扩张和血管通透性增加。在局部炎症中，这些变化的目的是促进吞噬细胞渗透到损伤部位。在SV激活的情况下，可观察到全身血管张力降低以及远离原发病灶的血管内皮损伤。

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趋化因子和趋化剂的产生

趋化因子和趋化剂的主要作用：

• 中性粒细胞边缘化，
• 单核细胞、淋巴细胞和其他一些细胞群释放促炎细胞因子（TNF-a、IL-1、IL-6），
• 激活抗炎反应（可能）

中性粒细胞与内皮细胞边缘化（“粘附”）

在局部炎症中，趋化梯度将中性粒细胞导向病变的中心，而在 SV 的发展中，活化的中性粒细胞弥漫性地渗入各种器官和组织的血管周围空间。

单核细胞/巨噬细胞的系统激活。

微循环床受损

SV 的启动伴随着自由基氧化过程的激活和内皮损伤，以及损伤部位血小板的局部激活。

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组织灌注障碍

由于内皮受损，微血栓形成，微循环某些区域灌注减少，血流可能完全停止。

局部坏死

微循环床某些区域的血流完全停止是造成局部坏死的原因。内脏盆腔内的器官尤其容易受到损害。

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炎症启动因子的重新激活

因SV引起的组织坏死反过来又刺激了SV的再激活。即使在彻底清除感染灶、止血或消除其他原发性损伤因素的情况下，该过程也能自我催化、自我支持。

脓毒症性休克是由于血管过度扩张、血管通透性增加和心肌功能障碍引起的，这是由于心肌β和α肾上腺素受体活性受到抑制（收缩性和变时性反应受限），NO对心肌细胞产生抑制作用，内源性儿茶酚胺浓度增加，但由于超氧化物酶的氧化作用而降低其有效性，β肾上腺素受体密度降低，Ca2+转运受损，肌原纤维对Ca2+的敏感性降低，进展性脓毒症性休克导致器官和组织灌注不足、多发性硬化症和死亡。

脓毒症中介质级联失衡导致内皮损伤和严重的血流动力学紊乱：

• 增加心输出量，
• 总体外周血管阻力降低，
• 器官血流重新分配，
• 心肌收缩力下降。

感染性休克是由于血管过度扩张、血管通透性增加和严重低血压引起的，最终导致器官和组织低灌注、多发性硬化症和死亡。

目前尚无统一且普遍接受的器官系统功能障碍标准。日常临床实践中最常用的标准是 A Baue 等人的标准和 SOFA 标准。

脓毒症器官功能障碍标准（2000）

系统、器官	临床和实验室参数
心血管系统	临床和实验室标准： 尽管纠正了低血容量，收缩压仍<90 mm Hg 或平均血压<70 mm Hg 持续 1 小时或更长时间
泌尿系统	在容量补充充足的情况下，1小时尿量<0.5 ml/kg/h，或肌酐水平升高至正常值的两倍
呼吸系统	RD/TO <250，或 X 线片显示双侧浸润，或需要机械通气
肝	胆红素水平升高超过 20 μmol/l 并持续 2 天，或转氨酶活性升高至正常值的两倍或更多
凝血系统	血小板计数<100,000 mm³或3天内较最高值下降50%
代谢功能障碍	PH <7.3， 碱缺失>50 mEq/L， 血浆乳酸含量高于正常值的1.5倍
中枢神经系统	格拉斯哥量表分数低于 15 分

SOFA（脓毒症器官衰竭评估）量表可以定量评估器官系统疾病的严重程度。SOFA量表的零值表示无器官功能障碍。目前，SOFA量表的信息意义及其组成参数的最少性已得到最全面的科学验证，这使得其可以在大多数国内医疗机构中使用。

器官系统功能障碍发生的危险因素：

• 晚年，
• 严重的伴随病变，
• 慢性酒精中毒，
• APACHE-II一般状况严重程度指数在15分以上，
• 全身炎症快速蔓延的遗传倾向。

脓毒症病理损伤链的起始器官通常是肺部。在伴有腹膜炎的严重脓毒症中，平均40-60%的病例会发生急性肺损伤 (ALI)，其中25-42%的病例会诊断为最严重的急性呼吸窘迫综合征 (ARDS)。83.7%的病例在急性肺损伤 (ALI) 的背景下出现其他器官/系统的功能衰竭。其中，最脆弱的器官是肾脏；94.8%的严重腹腔脓毒症患者存在肾功能不全 (RD)，这是多器官衰竭 (MOF) 的组成部分。如果少尿在1-3天内很容易消失，那么肾脏排氮功能的障碍可能会持续更长时间。

三分之一的腹腔脓毒症患者会出现急性肝功能障碍综合征，其他临床形式的脓毒症患者出现该综合征的几率较低。肝功能衰竭的征兆几乎总是在其他器官已存在功能衰竭的背景下出现的，最常见的情况是伴随以下组合：多器官综合征（APL + APD）或休克+APL + APD。

意识障碍（脑病综合征）平均在脓毒症发展第二天发生，在患有MODS综合征的老年患者中更为常见。功能器官和稳态失调的严重程度、动脉低血压和低氧血症的累积效应在脑病的发展中起着重要作用。与ARDS不同，由此引起的意识障碍持续时间不超过5-6天。

在最常见的形式中，PON 的发展顺序如下：ALI ± SHOCK -» SPD -» 脑病 -» 急性肝功能障碍综合征。

腹腔脓毒症器官功能障碍的主要特征，与其他原发灶的定位不同，是多器官综合征的严重程度，以及其结构中更多系统的受累。脓毒症休克的危险因素：

• 晚年，
• 严重的心血管系统伴随病变，
• 慢性肝病，
• ARASNE-I指数>17分，
• 由革兰氏阴性微生物引起的菌血症。

难治性感染性休克和进展性多器官功能障碍（MOD）是脓毒症患者急性期死亡的主要原因。MOD过程中累及器官数量的增加增加了疾病致命性结局的风险，而感染过程在器官功能障碍的发生发展中起着主导作用。在原有器官功能障碍的基础上，进一步发展器官功能障碍会使死亡风险增加15-20%。双系统衰竭的脓毒症患者平均死亡率为30-40%。

菌血症和脓毒症

菌血症是指全身血液中存在细菌感染病原体，是脓毒症的可能表现之一，但并非必然表现。如果符合上述脓毒症诊断标准，即使没有菌血症也不应影响诊断。即使严格遵守采血技术并使用现代微生物检测技术，在最严重的患者中，菌血症的发生率通常也不超过45%。如果患者没有临床和实验室确诊全身炎症综合征，但血液中检测到微生物，则应视为暂时性菌血症。

菌血症检测的临床意义可能包括：

• 确认诊断并确定感染过程的病因，
• 脓毒症发展机制的证据（例如导管相关感染），
• 评估病理过程的严重程度（在某些情况下，例如检测肺炎克雷伯菌、铜绿假单胞菌时），
• 抗菌治疗方案选择的合理性，
• 评估治疗的有效性。

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全身炎症的临床和实验室标准

SIRS 的临床和实验室症状不具有特异性，其表现具有相当简单的诊断参数：

• 体温过高或过低，
• 呼吸急促，
• 心动过速，
• 血液中白细胞数量的变化。

SIRS 综合征的诊断基于表中列出的四个临床和实验室参数中的至少两个的登记。

脓毒症和脓毒症休克的诊断标准

病理过程	临床和实验室特征
SIRS 是身体对各种强烈刺激物（感染、创伤、手术等）影响的全身反应。	具有下列两种或两种以上体征： 体温>38℃或<36℃；心率>90/min； 呼吸频率>20/min或过度换气（PaCO2<32mmHg）；血液白细胞>12x109 / ml，或<4x109 / ml或幼稚形态>10%
脓毒症-SIRS（微生物入侵）	存在感染灶和 2 种或以上全身炎症反应综合征的体征
严重脓毒症	脓毒症，合并器官功能障碍、低血压和组织灌注障碍。后者的表现包括乳酸浓度升高、少尿和急性意识障碍。
感染性休克	严重脓毒症，有组织和器官低灌注征象，动脉低血压，输液治疗无法消除
多器官功能障碍/衰竭综合征（MODS）	两个或多个系统功能障碍
难治性感染性休克	尽管进行了充分输液，动脉低血压仍持续存在；使用正性肌力药物和血管加压药物支持

尽管SIRS标准尚不完善（特异性低），但其敏感性高达100%。因此，诊断SIRS综合征的主要实际意义在于识别出一组值得临床医生关注的患者，这需要重新思考治疗策略，并进行适当的诊断搜索，以便及时有效地进行治疗。

从一般生物学角度来看，脓毒症是全身炎症反应综合征（SIRS）的临床表现之一，其中微生物是引发损害的因素。因此，脓毒症是一种病理过程，其基础是机体对各种来源（细菌、病毒、真菌）感染产生的全身性（系统性）炎症反应。

对脓毒症发病机制这一观点进行临床解读的结果就是美国胸科医师学会和重症监护专家协会(ACCP/SCCS)共识会议提出的分类和诊断标准。

SIRS 标准的低特异性促使人们开发出用于鉴别诊断该综合征感染性和非感染性病因的方法。迄今为止，最佳诊断方法是直接测量或半定量快速检测血液中的促降钙素含量。血液中的促降钙素浓度会随着细菌性或真菌性败血症的发生而升高。

脓毒症的诊断

目前，可以诊断继发性免疫缺陷及其程度，并动态评估免疫系统状态，但尚无最终标准。

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诊断用指标的要求

• 在实践中可行，
• 客观反映免疫系统各个环节的状态，
• 在治疗过程中对患者临床状况的变化做出动态反应。

建议对危重患者进行免疫缺陷检测的实验室检查：

• 确定淋巴细胞、HLA-DR单核细胞和凋亡淋巴细胞的绝对数量，
• 血液中免疫球蛋白M、C、A的含量，
• 中性粒细胞的吞噬活性。

免疫缺陷的诊断标准^

• 外周血绝对淋巴细胞计数小于1.4x10 ⁹ /l，
• HLA-DR阳性单核细胞数量少于20％，凋亡淋巴细胞数量超过10％，
• 血液含量较正常值（0.7-2.1 g/l）下降1.5倍以上，且低于正常值（9-15 g/l），中性粒细胞的吞噬指数处于吞噬早期（PI 5分钟-低于10％）。

每个诊所都可以计算全血细胞计数中的淋巴细胞绝对数量，并且非常有用。淋巴细胞减少到 1.0x10 ⁹ /l 以下表明存在免疫缺陷。测定 HLA-DR 阳性单核细胞和凋亡淋巴细胞（CD 95）也能提供信息，但该方法不太容易获得，因为它使用流式细胞荧光法进行。测定血液中的免疫球蛋白含量（使用测试系统）和中性粒细胞的吞噬活性（乳胶测试、显微镜检查）被认为相当简单。因此，根据五种现有标准中的三种，可以诊断 PON 成分中的继发性免疫缺陷。淋巴细胞显著减少（少于 1.0x10 ⁹ /l）和免疫球蛋白（IgM 低于正常值的 1.5 倍和 IgG 低于正常值）最可能表明存在继发性免疫缺陷。

血清细胞因子浓度测定在临床实践中应用不广泛，因为所有已知的介质都不能被认为是通用的。大量研究表明，促炎介质的释放存在差异。健康供体血液中 TNF-a、IL-1、6、8 的含量平均为 0 至 100 pg/ml。3000-4000 pg/ml 的浓度被认为是致命的。TNF-a 的含量与早期事件（休克）有关，IL-8 与后期临床表现（DIC、严重缺氧、死亡）有关。高浓度 IL-6 是脓毒症休克爆发性发展的特征，并与死亡率相关。脓毒症休克患者的细胞因子含量并不被视为同质群体。有报道称，持续高浓度的 TNF、IL-1 和干扰素-a 与死亡率之间存在关联。高细胞因子含量与休克之间可能没有相关性。在革兰氏阴性菌及真菌感染时，血中粒细胞集落刺激因子含量增高，在粒细胞减少症患者中浓度较高，且与体温升高程度相关。

急性期蛋白（促降钙素和 C 反应蛋白）的含量与炎症反应程度相关，可用于治疗期间的监测。C 反应蛋白浓度（超过 50 mg/l）的敏感性为 98.5%，特异性为 45%，提示有脓毒症的发生。促降钙素含量为 1.5 ng/ml 及以上可以诊断脓毒症，敏感性为 100%，特异性为 72%。对于食管恶性肿瘤患者，在食管切除术后 1-3 天，C 反应蛋白（术前为 10-20 倍，<10 mg/l）和促降钙素（中位数为 2.7 ng/ml，术前为 <0.5 ng/ml）浓度会升高。所有患者均未诊断出败血症，C反应蛋白和降钙素原含量升高被认为是机体对手术创伤的反应。尽管降钙素原具有很高的诊断潜力，但它并未被用作全身炎症反应综合征 (SIRS) 患者败血症的标志物。该检测用于排除败血症的诊断并监测治疗效果。

一种新的炎症诊断标志物可能是髓系细胞表达的触发受体（TREM-1）。在接受机械通气治疗的细菌性或真菌性肺炎患者中，支气管肺泡灌洗液中可溶性TREM-1的含量超过5 pg/ml（敏感性-98%，特异性-90%），且肺炎患者和非肺炎患者的促降钙素和C反应蛋白浓度无差异。

脓毒症的免疫治疗

危重病情、严重感染和PON密不可分。病理生理机制数据使我们能够探讨在综合治疗中加入调节和纠正全身炎症反应的药物的可行性。

创伤后免疫紊乱包括炎症过程的过度激活和细胞介导免疫功能的深度抑制。免疫调节可以恢复被抑制的免疫反应，而不会加剧过度炎症。免疫调节的策略是通过阻断或减弱全身炎症反应综合征（SIRS）的表现来预防PON的发生。免疫调节应在损伤后尽快进行。其目标是保护淋巴细胞、巨噬细胞、粒细胞和内皮细胞免于过度激活和功能衰竭。创伤和脓毒症中的免疫紊乱并非由单一细胞因子浓度的变化引起。细胞因子的作用可以是协同的，也可以是拮抗的，并且这些作用会反复交叉。

免疫疗法解决了两个问题：

1. 去除传染源及其毒性产物。这可以降低传染源在维持全身炎症反应中的作用。
2. 减轻创伤、严重感染等引起的全身炎症反应的表现，防止血流动力学和器官功能障碍以及多发性硬化症的发展。

免疫调节治疗的主要标准（根据 BaM E，1996）

• 通过使用高剂量的多价免疫球蛋白和可溶性补体受体中和循环中的外毒素和内毒素，防止巨噬细胞过度刺激，
• 整体短期（<72 小时）抑制巨噬细胞和中性粒细胞的炎症活动 - 粒细胞集落刺激因子、己酮可可碱、IL-13、
• 恢复细胞介导免疫，防止创伤后功能性瘫痪——吲哚美辛、干扰素-y。

免疫矫正的应用领域：

• 体液、细胞、非特异性免疫，
• 细胞因子网络，
• 凝血系统。

在体液免疫中，优先考虑的是增加M类和C类免疫球蛋白的含量（在调理和杀死传染性病原体、激活吞噬作用和中和补体的过程中），以及刺激B淋巴细胞。

对于细胞免疫来说，需要恢复T辅助细胞和T抑制细胞的正常比例（以抑制细胞为主），并激活NK细胞。

非特异性免疫是抵御感染的第一道屏障。它的作用是恢复中性粒细胞和巨噬细胞的吞噬活性，减少巨噬细胞过度分泌促炎细胞因子（TNF和IL-1），并中和活化的、破坏膜的补体成分（C5-9）。

细胞因子的特征

• 在正常的体内平衡中起着次要作用，
• 响应外源刺激而产生，
• 由多种类型的细胞（淋巴细胞、中性粒细胞、巨噬细胞、内皮细胞等）合成，
• 损害身体的免疫调节和代谢功能，
• 抑制过量细胞因子的释放是必要的，但仅此而已。

TNF 和 IL-1 等促炎细胞因子的过度产生会导致血管通透性增加、淋巴细胞过度活化以及分解代谢亢进。IL-8 促进粒细胞从血管床迁移到间质。抗炎细胞因子（IL-4、IL-10、可溶性 TNF 受体、IL-1 受体拮抗剂）浓度升高会导致对感染的无反应，即所谓的免疫麻痹。恢复促炎和抗炎细胞因子之间的最佳平衡，以及防止 TNF 和 IL-6 在细胞因子网络修复区域持续高浓度，是非常困难的。

凝血系统需要抑制血栓形成，激活纤维蛋白溶解。与此同时，内皮细胞凋亡过程也会减少。

根据作用机制，治疗可以是免疫替代（替代免疫缺陷）或免疫矫正（调节免疫环节 - 刺激或抑制）。

患者的危重病情导致其发展为急性免疫缺陷（免疫系统的显著变化迅速交替出现）。国内文献中研究的病例被归类为慢性免疫缺陷（免疫系统的变化并不显著，不会影响患者的一般状况，因此不能称之为危重）。然而，并非所有用于此类病例的免疫矫正药物都被认为是有效的，相关研究也被认为不够完善。

免疫矫正药物标准

• 已证实有效，
• 安全，
• 有目的的行动（存在目标），
• 行动速度，
• 剂量依赖性效应，
• 明确的控制参数。

给正在接受强效药物治疗的重症患者开药时，应有合理的指征和有效性证据。主要要求是没有副作用。免疫矫正药物不能同时作用于免疫系统的所有环节。其有效性是通过针对发病机制中的特定靶点进行靶向作用而实现的。起效速度和剂量依赖性是重症监护药物的普遍要求。治疗效果应在几天内显现，而不是在治疗结束后 2-3 周。除了一般的病情严重程度临床评估（APACHE、SOFA 量表等）外，治疗有效性的指标还包括致病环节的变化，这是免疫矫正的主要作用。这些变化可通过现有的实验室研究方法进行诊断。

表中列出了纠正危重情况和脓毒症中全身炎症的主要病理生理方面的可能方向。

纠正危重症和脓毒症全身炎症主要病理生理方面的可能方向

目标	代理人	作用机制
内毒素	内毒素单克隆抗体	调理作用
LPS-LPS结合蛋白复合物	LPS抗体	减少LPS诱导的巨噬细胞活化
肿瘤坏死因子	抗TNF单克隆抗体可溶性TNF受体	TNF结合和失活
白细胞介素-1	IL-1受体拮抗剂	与IL-1受体竞争
细胞因子	糖皮质激素、己酮可可碱	阻断细胞因子合成
血小板活化因子	血小板活化因子拮抗剂、磷脂酶A2抑制剂、血小板活化因子乙酰水解酶	与PAF受体竞争，降低PAF和白三烯的含量
血栓素	酮康唑	抑制血栓素合成
诺	NO合成抑制剂	抑制NO合成
自由基	乙酰半胱氨酸、亚硒酸钠、维生素C和E、过氧化氢酶、超氧化物歧化酶	失活并减少自由基的排放
花生四烯酸代谢物	吲哚美辛、布洛芬白三烯受体拮抗剂	抑制环氧化酶和脂氧合酶途径，阻断前列腺素受体
凝血系统	抗凝血酶III，活化蛋白C	抗凝、减少血小板活化、减少促炎细胞因子、影响中性粒细胞
细胞因子网络体液免疫	干扰素-γ、粒细胞集落刺激因子、免疫球蛋白	恢复抗体缺陷，恢复中性粒细胞活性，降低促炎细胞因子的浓度

目前，免疫疗法在严重感染和危重症中的应用正在进行临床试验。浓缩免疫球蛋白（五球蛋白）和活化蛋白C[drotrecogin-alpha activated (zigris)]的有效性已得到证实。其作用机制与体液免疫（五球蛋白）和凝血系统[drotrecogin-alpha activated (zigris)]的免疫缺陷修复有关，这是一种直接的免疫治疗作用。这些药物还对细胞因子网络、非特异性免疫和细胞免疫具有免疫调节作用。临床研究已证实浓缩免疫球蛋白（5 ml/kg，28 ml/h，连续3天）对中性粒细胞减少症、免疫无能、新生儿脓毒症以及危重症多发性神经病变的预防有效。活化蛋白C[24 mcg/(kg·h)，持续输注，共96小时]对严重脓毒症有效。

干扰素γ可恢复巨噬细胞HLA-DR的表达和TNF的产生。使用抗活化补体（C5a）抗体可降低菌血症的发生率，防止细胞凋亡，并提高存活率。使用抑制巨噬细胞迁移因子的抗体可保护大鼠免于腹膜炎。一氧化氮是一种内源性血管扩张剂，由L-精氨酸经KGO合成酶合成。一氧化氮的过量产生会导致脓毒症休克时出现低血压和心肌抑制，而使用抑制剂（KT-甲基-L-精氨酸）可恢复血压。在中性粒细胞活化和脱颗粒过程中，会形成大量自由基，从而导致全身炎症中的组织损伤。内源性抗氧化剂（过氧化氢酶和超氧化物歧化酶）中和脓毒症中自由基的可能性正在研究中。

该表总结了关于免疫矫正疗法治疗脓毒症和 MOF 的有效性的多中心、双盲、安慰剂对照、随机研究的结果。

关于脓毒症和多器官功能衰竭（MOF）免疫矫正治疗效果的多中心、双盲、安慰剂对照、随机研究结果

准备	研究成果	作者，日期
粒细胞集落刺激因子（非格司亭）	不会降低28天死亡率	Rott RK，2003
内毒素抗体（E5）	不会降低无休克患者的死亡率	骨 RC，1995
肠道细菌总内毒素抗体	不会降低死亡率	艾伯森 TE，2003
己酮可可碱	死亡率降低——100名新生儿	Lauterbach R.，1999
糖皮质激素	使用“小剂量”稳定血流动力学	Appape D，2002，Keh D，2003
IL-1受体拮抗剂	不会降低致死率	蛋白石 SM 1997
TNF抗体	不会降低28天死亡率	亚伯拉罕·E. 1997, 1998
PAF受体拮抗剂	不会降低致死率	达莫特 JF 1998
COX抑制剂	不会降低死亡率	禅宗 IF，1997
抗凝血酶III	不会降低致死率	沃伦 BL 2001
酮康唑	不会降低致死率	ARDS 网络，2000 年
免疫球蛋白（G+M）	显著降低死亡率	亚历杭德里亚 MM 2002
活化蛋白C	降低死亡率	伯纳德·GR，2004
干扰素-y C5a抗体 FUM抑制剂N0抗体 抗氧化剂	在动物模型中有效	霍奇基斯 RS 2003

通过研究危重疾病的发病机制并了解免疫系统在这些过程中的作用，将制定诊断 PON 背景下免疫缺陷的标准，并提出有效的纠正药物。