性早熟

性早熟（PP）是一种女孩发育障碍，表现为在比健康儿童群体平均发病年龄低2.5个或以上标准差（2.5 SD或σ）的情况下出现一项或所有性成熟体征。目前，世界上大多数国家/地区将7岁以下白人女孩和6岁以下黑人女孩中出现任何一项性成熟体征视为性早熟。

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流行病學

0.5% 的女孩患有性早熟。在所有儿童妇科疾病中，性早熟占 2.5% 至 3.0%。90% 的女孩完全性性早熟是由中枢神经系统 (CNS) 病变引起的，其中包括脑占位性病变（45%）。5% 的女孩患有麦克库恩-奥尔布赖特-布莱采夫综合征，2.6% 的性早熟女孩患有雌激素分泌性卵巢肿瘤。1% 的 3 岁以下女孩患有性乳房发育早熟，其发病率是正常性早熟的 2-3 倍。8 岁以下儿童中，先天性肾上腺皮质增生伴 21-羟化酶缺乏症的发病率为 0.3%。

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原因 性早熟

促性腺激素依赖性性早熟可能由家族遗传倾向（特发性变异）、肿瘤或下丘脑-垂体区域的其他病理过程（脑部变异）引起。一种罕见的促性腺激素依赖性性早熟病因是遗传性Russell-Silver综合征，该病伴有儿童早期促性腺激素中度过量分泌。

阴毛过早初现可能是由于非典型先天性肾上腺皮质功能障碍、卵巢雄激素分泌肿瘤（肾上腺母细胞瘤、脂质细胞瘤、性腺母细胞瘤、无性细胞瘤、畸胎瘤、绒毛膜癌）或肾上腺肿瘤（腺瘤、雄激素母细胞瘤）引起的肾上腺雄激素分泌过多所致。肾上腺和卵巢雄激素分泌肿瘤很少发生在女孩身上。

乳房发育过早和月经初潮过早（极为罕见）可能发生于持续性滤泡囊肿、卵巢颗粒细胞瘤、先天性和/或未经治疗的甲状腺功能减退症（范·威克-格罗姆巴赫综合征）、分泌雌激素的肿瘤、人绒毛膜促性腺激素和促性腺激素，以及通过药物或食物摄入外源性雌激素和雌激素样化合物。McCune-Albright-Braitzev综合征患者会出现不依赖GT的同性性早熟，其原因是受体蛋白基因（GSα蛋白）的先天性突变导致雌激素合成失控，从而导致乳房发育过早和月经初潮。

部分性早熟的女孩可能会出现第二性征的自然退化，并根据年龄规范进行进一步发育。另一方面，根据反馈原理，导致第二性征出现的背景条件可能会激活下丘脑结构，导致完全性早熟。

形式

性早熟尚无官方认可的分类。目前，性早熟分为促性腺激素依赖性（中枢性或真性）性早熟和促性腺激素非依赖性（外周性或假性）性早熟。根据ICD-10，促性腺激素依赖性（GT依赖性）性早熟被定义为中枢性性早熟。GT依赖性性早熟通常较为完整，因为它会表现出青春期的所有体征，并在8岁以下女孩中加速生长区的闭合，同时保持其他器官和系统的生理成熟速度。

非GT依赖性性早熟患者根据疾病原因可表现为同性或异性恋性行为。部分GT依赖性性早熟的特征是青春期体征之一的过早发育——乳腺发育过早（乳房发育过早）、阴毛生长过早（阴毛初长过早）、月经来潮过早（月经初潮过早），较少见的是同时出现两种体征（乳房发育过早和月经初潮）。

乳房早熟是指单侧或双侧乳腺增大至Ma2（根据Tanner理论），多见于左侧乳腺。在这种情况下，乳头乳晕通常无色素沉着，阴毛不生长，内外生殖器也无雌激素化迹象。

6-8岁女孩阴毛过早生长，不伴有其他青春期体征的发育。如果外生殖器男性化的女孩出现阴毛过早生长，则被归类为异性恋促性腺激素释放激素非依赖性性早熟（GnRH非依赖性）。

月经早潮是指 10 岁以下女孩在没有其他第二性征的情况下出现周期性子宫出血。

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診斷 性早熟

诊断性早熟的主要目标是：

• 确定疾病的形式（完全性、部分性）；
• 识别性早熟激活的性质（GT依赖性和GT非依赖性）；
• 确定促性腺激素和类固醇激素分泌过多的来源。

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病史和体格检查

所有有性早熟迹象的女孩都必须采取以下方法：

• 收集病史；
• 体格检查并根据Tanner标准将身体和性成熟程度与年龄标准进行比较；
• 异性恋性早熟女孩的血压测量；
• 明确患者的心理特征。

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实验室方法

测定促卵泡激素 (FSH)、促黄体生成素 (LH)、催乳素、促甲状腺激素 (TSH)、雌二醇、睾酮、17-羟孕酮 (17-OP)、硫酸脱氢表雄酮 (DHEAS)、皮质醇、游离甲状腺素 (T4) 和游离甲状腺素 (T3)。单独测定 LH 和 FSH 水平对于性早熟的诊断帮助不大。

进行刺激和抑制类固醇激素产生的测试

在一夜好眠后的早晨，用合成的 GnRH 类似物进行测试。由于促性腺激素的分泌是脉冲式的，因此应在施用促性腺激素释放激素前 15 分钟和施用前立即测定两次 LH 和 FSH 的初始值。基础浓度计算为两次测量值的算术平均值。每日使用的含有 GnRH 类似物的药物（曲普瑞林）以 25-50 mcg/m2 ^（通常为 100 mcg）的剂量快速静脉注射一次，随后在基线、15、30、45、60 和 90 分钟时采集静脉血样。将初始水平与任何 3 个最高刺激值进行比较。LH 水平的最大增幅通常在给药后 30 分钟测定，FSH 的最大增幅通常在给药后 60-90 分钟测定。 LH 和 FSH 水平较初始水平升高 10 倍以上，或达到青春期特征值（即超过 5-10 IU/l），提示存在完全性谷氨酸依赖性性早熟。乳房发育过早的患者，如果在接受曲普瑞林检测后 FSH 水平升高，而 LH 浓度维持在最低水平，则提示存在低谷氨酸依赖性性早熟的可能性。其他部分性性早熟的儿童，检测后的 LH 和 FSH 水平与 8 岁以下儿童相同。

如果阴毛早现的女孩静脉血中检测到17-OP和/或DHEAS和睾酮水平升高，则应进行糖皮质激素微量检测。应口服含糖皮质激素的药物（地塞米松、泼尼松龙），连续2天。地塞米松的每日剂量应为40 mcg/kg，泼尼松龙：5岁以下女孩10 mg/kg，5-8岁女孩15 mg/kg。进行检测时，应在服药前和第3天（服药第2天后）早晨采集静脉血。通常，服药后，17-OP、DHEAS和睾酮水平会下降50%或更多。激素浓度没有动态变化表明存在产生雄激素的肿瘤。

当检测到血浆 17-OP 和 DHEAS 水平升高以及皮质醇水平降低或正常时，会进行短效或长效合成 ACTH（替可萨肽）测试，以排除非经典型 CAH。测试应在医院进行，因为服用该药物后可能会出现血压急剧升高和过敏反应。在上午 8-9 点采集静脉血样后立即皮下或静脉注射 0.25-1 mg 的替可萨肽 [α-(1-24)-促皮质素]。当使用短效药物时，在 30 和 60 分钟后评估样本。服用长效替可萨肽后，至少 9 小时后重复静脉采血。评估测试结果时，应比较 17-OP 和皮质醇的初始水平和刺激水平。对于阴毛早现的患者，如果基线17-OP水平升高20%-30%，或升高超过6个标准差，则可能怀疑为非经典型先天性肾上腺增生 (CAH)。刺激后17-OP水平超过51 nmol/L是非经典型CAH最显著的指标。使用缓释替可沙肽进行检测时，可以关注鉴别指数：

D = [0.052×(17-OP2)] + [0.005×(K1)/(17-OP1)] - [0.018×(K2)/(17-OP2),

其中，D为鉴别指数；K1、17-OP1分别为皮质醇和17-OP-孕酮的初始水平；K2、17-OP2分别为服用替可沙肽9小时后的激素水平。非经典型21-羟化酶缺乏症的诊断，若鉴别指数大于0.069则为确诊。

仪器方法

• 对内生殖器官进行超声波检查，评估子宫、卵巢、乳腺、甲状腺和肾上腺的成熟度。
• 左手及腕关节X光检查，以确定儿童骨骼分化程度（生物年龄）。生物年龄与实际年龄对比。
• 脑电图和脑回声图检查用于识别非特异性变化（病理节律的出现、皮质下结构的刺激、癫痫发作倾向的增加），这些变化最常伴随中枢神经系统有机和功能障碍的青春期过早出现。
• 所有8岁前乳房发育、6岁前阴毛生长且血清雌二醇水平高于110 pmol/L的女孩均需进行脑部T2加权MRI检查，以排除错构瘤及其他第三脑室和垂体占位性病变。阴毛早现的女孩需进行腹膜后及肾上腺MRI检查。
• 异性性早熟体征患者静脉血钠、钾、氯含量的生化研究。

其他方法

• 细胞遗传学研究（确定核型）。
• 通过分子遗传学检测来确定异性恋性早熟女孩的类固醇生成酶激活基因（21-羟化酶）、HLA 系统的具体缺陷。
• 眼科检查，包括眼底检查、视力测定和视野检查，以判断是否存在 McCune-Albright-Braitsev 综合征的特征性体征。

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鑑別診斷

GT依赖性性早熟

• 特发性（散发性或家族性）疾病变体。这些儿童的家族史表明亲属存在性发育过早或早熟的情况。青春期开始于接近生理期的时期，出现早期生长突增和乳腺发育。在没有中枢神经系统器质性和功能性病变的情况下，青春期黄体生成素 (LH)、卵泡刺激素 (FSH)、雌二醇水平或青春期对促性腺激素释放激素刺激的反应。
• 该疾病的非肿瘤性变体见于有中枢神经系统创伤后（包括产伤）、炎症后或先天性病变病史的患者；产前感染（巨细胞病毒和疱疹病毒感染、弓形虫病、梅毒、结核病、结节病）、婴儿期和幼儿期感染（脑膜炎、蛛网膜炎、脑炎、脓肿或肉芽肿性炎症后病变）的患者。精神神经系统状态表现为器质性精神综合征的体征：兴奋性增加，情绪脱抑制。神经系统检查可发现非特异性中枢神经系统损伤的症状。
• 该疾病的肿瘤变体是由于下丘脑错构瘤、神经胶质瘤、室管膜瘤、第三脑室底部蛛网膜或寄生虫囊肿、垂体腺瘤和囊肿、松果体瘤以及极少数情况下在颅咽管瘤发展的背景下生长而形成的。大多数肿瘤的一个显着特征是良性且缓慢地生长到脑室腔内，以窄柄的形式与第三脑室壁接触有限。在肿瘤发展过程中出现的症状是一致的，并且取决于附着部位、大小和脑脊液流出障碍的程度。除了性早熟之外，小肿瘤在临床上仅表现为间隔较长的明显头痛。儿童在头痛发作高峰期，有时会出现全身无力、因去大脑强直而导致的姿势怪异以及强迫性大笑（如果肿瘤位于调节运动性笑的区域附近）。偶尔会出现癫痫样发作，伴有血管舒缩障碍和感觉刺激（短时阵发性寒战样震颤、大量出汗、体温从低热升至38-39°C；较少见的是意识丧失和强直性抽搐）。精神障碍包括僵硬和冷漠，但也可能出现运动性躁动发作。

脑积水-高血压综合征的直接后果是由于乳头肿胀、视交叉损伤或脑神经（主要是动眼神经）的病理性刺激（瞳孔不等大、上视麻痹等）引起的各种视力丧失症状。多发性神经胶质瘤，包括源自下丘脑核的神经胶质瘤，可导致神经纤维瘤病（雷克林豪森病）患者的性早熟。这种疾病是常染色体显性遗传，其特征是神经胶质细胞簇和纤维组织元素的多发性局灶性增生（在皮肤上表现为光滑的咖啡色斑点或皮下斑块）。如果众多神经胶质瘤中的一个位于阴蒂，可能会造成外生殖器男性化的假象，即异性恋性性早熟。其特征包括腋窝斑驳和多发性内脏病变。骨缺损（囊肿、弯曲）最早在出生后一岁就可发现。脊神经根的哑铃状增厚可引起剧烈疼痛，限制儿童活动。还可能出现抽搐、视力障碍和智力障碍。神经纤维瘤病患儿的性早熟在出生后最初几年发展为真正的完全性性早熟。

在器质性脑病变中，性早熟的症状通常晚于神经系统症状出现或与神经系统症状同时出现。乳房发育和月经初潮通常同时发生。GT依赖性性早熟伴随所有完全形成的第二性征（Tanner称为Ma4-5/P4-5）的出现，并总是以月经初潮过早结束。该疾病的临床首发年龄为8个月至6.5岁。在所有患有GT依赖性性早熟的女孩中，只有1/3能够维持青春期的顺序和速度。在疾病的最初几年，临床表现以雌激素依赖性青春期症状为主，而没有雄激素依赖性体征（同性型）。中度成熟的乳腺（Tanner称为Ma2）通常同时出现在1-3岁的女孩的两侧。下丘脑错构瘤的特征是第二性征的早期出现和快速发展。在一些女孩中，这种疾病始于乳腺出现（乳房早熟），可能很长时间都不会与其他青春期体征同时出现。不完全性 GT 依赖性青春期早熟通常会持续到肾上腺功能初现（6-8 岁），此后阴毛初生和月经初潮很快（1-2 年）到来。激素检查显示在初始和曲普瑞林刺激的促性腺激素（LH、FSH）水平升高的背景下雌激素水平升高。在 GT 依赖性青春期早熟中，子宫和卵巢的大小（体积超过 3 毫米，结构多卵泡改变 - 出现 6 个以上直径超过 4 毫米的卵泡）与青春期女孩的大小相符。在月经来潮的性早熟女孩中，两个卵巢的体积和子宫的大小与性成熟指标相符。所有GT依赖性性早熟患者，骨骼系统加速发育都会导致骨龄提前2岁或以上，随后生长区迅速闭合。在青春期初期，这些女孩的身体发育明显领先于同龄人，但到了青春期，她们已经出现了体格发育不良，因为四肢短、骨盆宽、脊柱长、肩胛带窄。患有GT依赖性性早熟的Russell-Silver综合征女孩是个例外。这种遗传性疾病的特征是宫内生长迟缓，儿童早期颅骨（三角脸）和骨骼（躯干和四肢明显不对称，身材矮小）形成受损。这种疾病是由于促性腺激素分泌过量而发生的。患有这种病症的足月新生儿身长和体重不足（通常不足2000克），并且在各个生命阶段的生长发育都落后于同龄人。然而，这些儿童的骨骼年龄和日历年龄相符。患有Russell-Silver综合征的女孩在5-6岁时就会出现完整的性早熟症状。

对于患有 GT 依赖性性早熟完整形式的女孩来说，尽管外表看起来已经成年，但其精神、情感和智力发育与日历年龄相符。

完整型可发生在患有 GT 独立的性早熟的女孩中，以及在放射和化疗后或颅内脑肿瘤手术治疗后。

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GT独立的性早熟（同性性行为）

乳房早熟。选择性乳腺增大最常见于3岁以下和6岁以上的女孩。通常情况下，乳头乳晕无色素沉着，无生殖器毛发生长，内外生殖器亦无雌激素化迹象。乳房早熟女孩的病史通常缺乏产前和产后大体病理学数据。身体发育与年龄相符。骨骼系统成熟期不超过1.5-2年，且不会进一步发展。在某些情况下，乳房早熟女孩的促卵泡激素（FSH）和雌二醇（E2）分泌会间歇性爆发，而促黄体生成素（LH）水平则处于青春期前水平。在单纯性乳房早熟女孩中，60%-70%的病例卵巢内可见卵泡，有时直径可达0.5-1.5厘米。儿童的激素水平通常不会偏离其年龄标准，LH 和 FSH 指标通常不会偏离正常值。在 GnRH 检测中，乳房早熟女孩的 FSH 反应水平高于健康同龄人。LH 反应本质上是青春期前的。乳房早熟并不伴有身体发育加速。通常情况下，乳腺会在一年内自行缩小至正常大小，但在某些情况下，乳腺会持续增大直至青春期。促性腺激素调节不稳定会导致 10% 的患者性发育提前。

月经初潮过早是指10岁以下女孩在缺乏其他第二性征的情况下，出现周期性类似月经的出血。该病的病因尚不清楚。研究既往病史（例如使用激素类药物、随食物摄入大量植物雌激素）有助于诊断。女孩的身高和骨龄与日历年龄相符。体检时，通常会在生殖道非周期性血性分泌物期间检测到雌激素水平的短暂升高。

阴毛早熟在6-8岁的女孩中更为常见。女孩过早的单独阴毛早熟可能是由于外周血液中睾酮（即使在正常水平）过度转化为活性代谢物双氢睾酮所致。双氢睾酮会扰乱皮脂腺毛囊的自然发育节律，使其处于生长期。5α还原酶活性升高的女孩的性发育和生理发育与年龄标准无差异。由于阴蒂可能出现中度增大，因此长期以来，这种形式的阴毛早熟被认为是特发性或体质性的。阴毛过早生长可能是由于肾上腺雄激素分泌过早增加导致外周睾酮生成增加所致。脱氢表雄酮（DHEAS）水平升高至青春期水平是阴毛早熟的标志之一。阴毛初现过早是一种非进行性疾病，不会影响正常的青春期发育速度。骨龄和身高几乎总是与日历年龄相符，如果超前，也不会超过2岁。女孩没有雌激素影响的迹象：乳腺腺体组织、内生殖器大小与年龄相符。激素参数（促性腺激素、雌二醇）与青春期前儿童相符，血清中脱氢表雄酮 (DHEAS) 水平通常升高至青春期水平。检查患有阴毛初现过早的儿童时，可以检测到所谓的非经典（晚发型、出生后、消除型或青春期）先天性肾上腺增生 (CAH)。阴毛初现过早通常是多种代谢紊乱的首发指标，这些紊乱会导致性成熟女性患上代谢综合征。

范·威克-格罗姆巴赫综合征（Van Wyck-Grombach syndrome）发生在患有失代偿性原发性甲状腺功能减退症的儿童中。严重的原发性甲状腺激素（甲状腺素和三碘甲状腺原氨酸）缺乏会导致生长迟缓、体型不协调以及面部骨骼发育迟缓（鼻梁宽凹、下颌发育不良、额头较大、后囟门增大）。患者病史包括发病晚和换牙晚。该病早期症状不典型，患儿进食不良，很少哭闹，新生儿期黄疸持续时间较长，肌张力低下、巨舌症、脐疝、便秘和嗜睡等症状较为常见。在疾病的后期，未经治疗的患者会出现腱反射迟缓、肌力下降、皮肤干燥、心动过缓、低血压、声音低沉粗糙、精神运动发育迟缓和明显的智力障碍，甚至出现呆小症、肥胖和粘液性水肿。骨龄比日历年龄提前2年或以上，第二性征发育早熟。激素检查发现催乳素分泌增加，卵巢常出现多囊性改变或单个卵泡囊肿。性毛生长减少，青春期提前完成。

McCune-Albright-Brajtsev综合征的性早熟通常始于子宫出血，出血出现较早（平均3年），远早于乳房发育和阴毛初现。患者的特点是皮肤上出现不对称的色素斑，形似浅咖啡色的地图状斑点，以及管状骨和颅骨的多发性纤维囊性发育不良。该综合征患者常有甲状腺功能受损（结节性甲状腺肿），肢端肥大症和皮质功能亢进症则少见。与McCune-Albright-Brajtsev综合征相比，PPS的一个典型特征是疾病的波动性进程，血清雌激素水平会暂时升高至青春期水平，而促性腺激素（LH、FSH）指标（青春期前）较低。

雌激素分泌肿瘤（颗粒细胞瘤、黄体瘤）、卵巢和肾上腺的滤泡囊肿。在儿童时期，滤泡性卵巢囊肿最为常见。这些囊肿的直径在2.5至7厘米之间，但最常见的是3-4厘米。滤泡性囊肿的临床症状会迅速发展。女孩的乳晕和乳头会出现色素沉着，乳腺和子宫会加速生长，随后生殖道会出现血性分泌物，但不会长出生殖毛发。通常会观察到明显的身体发育加速。滤泡性囊肿可在1.5至2个月内独立地逆转发育。随着囊肿的自然消退或囊肿切除后，乳腺和子宫会逐渐萎缩。然而，如果复发或囊肿较大，雌激素水平的波动可能会导致下丘脑-垂体区域兴奋，从而形成完全性早熟。与在卵泡性卵巢囊肿自主发育背景下发生的早熟不同，真正的早熟即使囊肿切除也无法使生殖系统功能恢复到与生理年龄相符的水平。颗粒间质细胞瘤、间质增生和卵泡膜增生、含有激素活性组织成分的畸胎瘤、绒毛膜上皮瘤和卵巢脂质细胞瘤在女孩中很少见，但它们已成为雌激素自主分泌的第二大常见原因，并可能导致出现早熟的体征。在某些情况下，位于卵巢的条状生殖腺中的生殖腺母细胞瘤、囊腺瘤和囊腺癌可分泌雌激素。第二性征出现的顺序通常会被打乱（月经初潮早于乳房发育，而阴毛初潮则适时出现）。子宫出血主要为非周期性出血，性毛发生长缺失（在初始阶段）或表现较弱。临床和实验室检查可发现子宫增大以达到性成熟，卵巢或肾上腺单侧增大，外周血血清雌二醇水平高于青春期前的促性腺激素水平。在产生雌激素的肿瘤背景下出现的青春期过早的一个显著特征是生物（骨骼）年龄相对于日历年龄（不超过2岁）没有提前或略有提前。

GT独立的性早熟（异性恋）

先天性增生导致的性早熟。雄激素（尤其是雄烯二酮）分泌过量，导致女孩在胎儿期就出现男性化——从阴蒂肥大（普拉德I期）到小阴茎形成（普拉德V期），尿道口位于阴蒂/阴茎头部。女孩获得异性恋特征。泌尿生殖窦覆盖深化的阴道前庭、会阴位置较高、小阴唇和大阴唇发育不全，有时会导致孩子在出生时被误认为患有尿道下裂和隐睾的男性。即使男性化程度明显，先天性增生患儿的染色体组仍为46 XX染色体，子宫和卵巢的发育也与遗传性别一致。 3-5岁时，异性性早熟的表现与先天性男性化体征同时出现。面部和背部皮肤出现性毛发生长和痤疮。在雄激素类固醇（主要是脱氢表雄酮）的过度作用下，女孩会经历与青春期生长突增幅度相当的生长突增，但到10岁时，由于骨骺缝完全融合，患者停止生长。身体发育不均衡，表现为四肢短小粗壮导致身材矮小。与同样身材矮小的GT依赖性PPS女孩不同，先天性肾上腺增生（CAH）背景下的性早熟患者表现出男性化的体型特征（宽肩胛带和狭窄的漏斗状骨盆）。脱氢表雄酮和雄烯二酮的合成代谢作用导致脂肪组织压缩和肌肉肥大。女孩看起来像“小大力士”。进行性男性化表现为面部、四肢、腹部和背部中线毛发生长，声音嘶哑，环状软骨增大。乳腺未发育，内生殖器稳定维持青春期前大小。临床表现以雄激素依赖性青春期体征为主。如果家族中存在性早熟的兄弟或男性化临床表现的姐妹，以及新生儿期外生殖器男性化的体征，则可考虑先天性肾上腺增生 (CAH)。如果异性恋性早熟女孩同时出现生殖器毛发过早生长和其他男性化体征，则需明确酶缺陷的类型。在与21-羟化酶缺乏相关的经典先天性肾上腺增生症（CAH）中，17-羟基肾上腺素和肾上腺雄激素（尤其是雄烯二酮）的基础水平升高，睾酮和脱氢表雄酮（DHEAS）水平正常或升高，皮质醇水平降低。严重的21-羟化酶缺乏会导致脱氧皮质醇和脱氧皮质酮的合成受到严重限制。进而导致醛固酮缺乏的临床表现的出现。盐皮质激素缺乏导致 CAH 的早期发展，这是由于 21-羟化酶（Debré-Fiebiger 综合征）的严重缺乏造成的。

为了及时发现患有异性恋 GT 依赖性性早熟的女孩的这种 CAH，需要测量血压，如果血压升高，则需要研究血浆中的钾、钠和氯含量。非经典 CAH 变体的首批临床症状之一是阴毛初现加速。超声检查可以发现肾上腺的双侧增大，在非经典变体中不明显或在经典变体中明显增大，超过年龄标准。如果在疑似非经典 CAH 变体的患者中难以解释类固醇激素的基础水平（血清中 17-OP 和 DHEAS 水平中度升高），则需要进行合成 ACTH（促肾上腺皮质激素四氢叶酸）测试。通过 HLA 分型进行深入的基因检查可以明确孩子的基因性别，确认 CAH 的诊断，确定女孩是否属于该缺陷的杂合子或纯合子携带者，并预测后代疾病复发的风险。

因卵巢（肾上腺母细胞瘤、畸胎瘤）或肾上腺雄激素肿瘤引起的性早熟。此类性早熟的特征是高雄激素血症症状的持续发展（肾上腺功能早现、皮肤和头皮油腻、面部和背部多发性痤疮；声音嘶哑，汗臭味明显）。对于阴蒂快速增大且出生时无男性化症状的性早熟患者，应首先排除卵巢或肾上腺雄激素肿瘤。第二性征出现顺序紊乱，通常无月经初潮。腹膜后腔和盆腔器官的超声检查和核磁共振成像检查可发现一侧卵巢或肾上腺增大。类固醇（皮质醇、17-羟孕酮、睾酮、脱氢表雄酮）的每日分泌节律在血清中保持稳定（上午8点和晚上11点），这使我们能够排除肾上腺自主分泌类固醇的可能性。激素检测显示，雄激素类固醇（睾酮、雄烯二酮、17-羟孕酮、脱氢表雄酮）的水平比同龄标准高出数十倍。

治療 性早熟

HT依赖性性早熟的治疗目标是：

• 第二性征退化，女孩月经功能受到抑制。
• 抑制骨骼成熟速度加快并改善生长预后。

对于由卵巢或肾上腺的滤泡囊肿或激素分泌肿瘤（持续时间超过3个月）以及颅内肿瘤（下丘脑错构瘤除外）引起的非GT依赖性性早熟，药物治疗尚未开发。主要治疗方法是手术治疗。

住院指征

• 在专门的神经外科医院进行脑占位性病变的手术治疗。
• 用于肾上腺占位性病变、卵巢和肝脏激素活性病变的手术治疗。
• 进行促肾上腺皮质激素 (ACTH) 测试。

非药物治疗

尚无数据证实在发现中枢神经系统占位性病变（下丘脑错构瘤除外）、肾上腺、卵巢的激素活性肿瘤以及持续时间超过 3 个月的卵泡性卵巢囊肿时采用非药物疗法的可行性。

药物治疗

治疗GT依赖性性早熟的主要有病理学依据的药物疗法是使用长效GnRH类似物，该类药物可促进垂体促性腺激素的快速脱敏，降低促性腺激素水平，并最终降低性类固醇水平。对于GT依赖性性早熟的儿童，如果疾病的临床表现进展迅速（骨龄提前2年以上，生长速度提前2个标准差以上），且部分GT非依赖性性早熟的儿童出现其他青春期体征，且7岁以下女孩出现月经反复，则可采用GnRH类似物治疗。

建议在骨龄不超过11.5-12岁时使用GnRH激动剂来改善最终生长预后。在生长区骨化（12-12.5岁）后，激动剂治疗效果不仅不明显，甚至可能不理想。

对于体重超过 30 公斤的儿童，使用 3.75 毫克的全剂量；对于体重低于 30 公斤的儿童，使用曲普瑞林或布舍瑞林的一半剂量。该药物每 28 天肌肉注射一次，直至 8-9 岁。可以经鼻使用短效 GnRH 类似物布舍瑞林。体重超过 30 公斤的儿童每日剂量为 900 微克，体重低于 30 公斤的儿童每日剂量为 450 微克（1 次注射，每日 3 次）；如果性早熟症状没有缓解，可根据儿童体重将每日剂量增加至 1350 微克或 900 微克（2 次注射，每日 3 次）。在治疗的前 6 个月内，可以观察到该疾病临床症状的可靠积极动态。治疗开始后3-4个月，通过重复使用GnRH激动剂进行检测来监测疗效。该疗法具有可逆性。促性腺激素和性激素水平在最后一次注射后3-12个月恢复至基线水平，女孩的月经功能在停药后0.5-2年恢复。长期使用很少发生股骨骨骺损伤。

孕激素（甲羟孕酮、环丙孕酮）用于预防进行性非糖皮质激素依赖性早熟的子宫出血。其治疗作用归因于对子宫内膜的抗雌激素作用，而对青春期症状的影响较弱。在治疗真正的青春期时，其有效性较低。甲羟孕酮每日剂量为100-200 mg/m2，每周^肌肉注射2次。长期使用可能会出现皮质醇增多症的症状，这是由于孕激素具有一定的糖皮质激素活性。环丙孕酮的每日剂量为70-150 mg/ ^m2。长期使用该药物只会延迟骨骼成熟，而不会影响最终的生长预后，但可能会因抑制肾上腺皮质的糖皮质激素分泌而导致抵抗压力的能力减弱。

过早孤立性乳房发育

目前尚无数据支持使用药物治疗乳房早熟。鉴于接种疫苗后乳房早熟女孩可能出现乳房增大，建议每年进行监测并暂时停止接种疫苗。

对于单纯性乳房发育，伴有甲状腺功能减退的范威克-格罗姆巴赫综合征患者，应进行甲状腺激素替代治疗。根据国际标准，每日剂量应考虑体表面积（BSA）计算，其计算公式为：BSA = M ^0.425 × P ^0.725 × 71.84 × 10 ^-4，

其中，M为体重，kg；P为身高，cm。以此计算，1岁以下儿童左甲状腺素钠的每日剂量为15-20 μg/m2，1岁以上儿童为10-15 μg/m2 ^。左甲状腺素钠需连续使用，早晨空腹，餐前30分钟服用，并至少每3-6个月一次监测血清中的TSH和游离甲状腺素（T4）水平。治疗充分的标准是TSH和T4水平正常、生长发育正常、骨龄抑制、生殖道血性分泌物消失、第二性征发育逆转、便秘消失、脉搏恢复、智力发育正常。

青春期过早

目前尚无数据支持药物治疗阴毛早现的合理性。预防措施包括养成健康饮食习惯，防止体重增加：

• 减少饮食中富含精制碳水化合物和饱和脂肪的食物。每日饮食中脂肪总量不应超过30%；
• 通过定期体育锻炼来克服缺乏运动的问题并保持正常的体重身高比；
• 避免晚上精神和身体上的压力，确保晚上睡眠时间至少为8小时。

McCune–Albright–Braitsev综合征

尚未开发出针对病因的治疗方法。如果出现频繁大量出血，可以使用环丙孕酮。醋酸环丙孕酮的每日剂量为70-150毫克/平方米^。醋酸环丙孕酮具有抗子宫内膜增生作用，可导致月经停止，但不能预防卵巢囊肿的形成。对于复发性卵泡性卵巢囊肿，可使用每日10-30毫克的他莫昔芬，该药物可与核受体结合并控制McCune-Albright-Braitsev综合征患者的雌激素水平。使用该药物超过12个月会导致白细胞减少、血小板减少、高钙血症、小血管张力改变，并因此导致视网膜病变。另一种药物治疗是使用第一代芳香化酶抑制剂睾内酯。该药物的作用机制为抑制芳香化酶，从而减少雄烯二酮转化为雌酮，以及睾酮转化为雌二醇。该药物毒性较大，因此在儿童中的使用受到限制。

GT独立的性早熟（异性恋）

对于患有先天性肾上腺皮质激素 (CAH) 但无盐丢失迹象的异性性性早熟患者，最有效的治疗是在 7 岁之前开始。治疗 CAH 儿童时，必须避免使用长效药物（地塞米松），并计算所用药物的剂量，相当于氢化可的松。糖皮质激素的初始日剂量应为可的松剂量的 2 倍，以完全抑制促肾上腺皮质激素的产生。对于 2 岁以下的女孩，泼尼松龙的初始日剂量为 7.5 mg/m2 ^， 2-6 岁为 10-20 mg/ ^m2，6 岁以上为 20 mg/m2 ^。6岁以下女孩泼尼松龙的维持日剂量为 5 mg/m2 ^， 6 岁以上为 5-7.5 mg/ ^m2。目前，治疗1岁以上女孩男性型先天性肾上腺皮质激素（CAH）的首选药物是氢化可的松。6岁以下女孩每日剂量为15毫克/平方米^{，分2次服用；6岁以上女孩}每日剂量为10毫克/平方米。为了最大程度地抑制促肾上腺皮质激素（ACTH）的分泌，糖皮质激素应在饭后用大量液体送服，早晨服用每日剂量的2/3，睡前服用每日剂量的1/3，终生服用。只有在实验室参数恢复正常后，才能逐渐减少糖皮质激素的剂量。糖皮质激素的最低有效维持剂量由上午8点采集的血液中的17-OP和皮质醇水平来监测，盐皮质激素则由血浆肾素活性来监测。如果出现生长区闭合，应将氢化可的松换成泼尼松龙（4毫克/平方米^）或地塞米松（0.3毫克/平方米^）。应特别提醒女孩的亲属注意，如果出现压力、急性疾病、手术、气候变化、过度劳累、中毒或其他对身体造成压力的情况，应服用双倍剂量的药物。应建议亲属为女孩购买一个手环，上面注明诊断结果和氢化可的松的最大有效剂量，以便在危及生命的情况下使用。

对于患有先天性肾上腺增生症且在婴儿期出现失盐症状的异性性性早熟，以及先天性肾上腺皮质增生症的失盐形式，建议使用氟氢可的松，这是唯一可以替代盐皮质激素缺乏症的合成糖皮质激素。治疗时要考虑血浆肾素的活性。该药物的初始日剂量为0.3毫克。全日剂量应在上半天服用。然后，在几个月内，日剂量减少到0.05-0.1毫克。1岁以下儿童的维持日剂量为0.1-0.2毫克，1岁以上儿童的维持日剂量为0.05-0.1毫克。对于中度至重度病例，建议早晨服用15-20毫克氢化可的松片，并服用0.1毫克氟氢可的松，下午仅服用5-10毫克氢化可的松。患有失盐型先天性肾上腺增生症（CAH）的女孩每日饮食中应摄入2-4克食盐。

对于在先天性肾上腺皮质增生伴有下丘脑-垂体-卵巢系统继发性激活的背景下的异性性性早熟，应将糖皮质激素与GnRH类似物 - 曲普瑞林或布舍瑞林联合使用，剂量为3.75毫克，每28天肌肉注射一次，直至8-9岁。

手术治疗

对于在肾上腺、卵巢等激素活性肿瘤和中枢神经系统占位性病变背景下发展为性早熟的儿童，可采用手术治疗方法；但肿瘤切除并不会导致性早熟的消退。下丘脑错构瘤仅在有严格的神经外科指征的情况下才可切除。持续超过3个月的雌激素分泌性卵泡性卵巢囊肿必须手术切除。对于先天性肾上腺增生（CAH）背景下的异性恋性早熟女孩，当需要矫正外生殖器结构时，可采用手术治疗。无论儿童年龄大小，阴茎状或肥大的阴蒂都应在诊断后立即切除。建议在生殖器出现雌激素化迹象后（10-11岁）解剖泌尿生殖窦。长期使用糖皮质激素和天然雌激素作用会导致会阴组织松弛，从而大大促进阴道口的形成。

与其他专家会诊的指征

• 如果发现中枢神经系统占位性病变，请咨询神经外科医生，以决定是否需要手术治疗。
• 与内分泌科医生会诊，以明确具有甲状腺功能减退、甲状腺功能亢进、甲状腺弥漫性肿大临床症状的患者的甲状腺功能状态；此外，所有患有 McCune-Albright-Braitsev 综合征的患者，以排除内分泌系统的伴随病变。
• 咨询神经科医生，以明确在没有中枢神经系统器质性病理的情况下患有中枢性性早熟的患者的神经系统状况。
• 如果怀疑卵巢或肾上腺占位性病变为恶性肿瘤，请咨询肿瘤科医生。

患者的进一步管理

无论使用何种药物，对于真性或继发性完全性促性腺激素释放激素非依赖性性早熟，成功取得治疗效果的必要条件是遵循治疗的连续性和持续时间原则，因为3-4个月后停止治疗会导致促性腺激素抑制消失，青春期过程恢复。治疗应至少持续到8-9岁。停止治疗后，女孩应在儿科妇科医生处登记，直到性发育结束。所有被诊断为性早熟的儿童在生理性青春期开始前和整个青春期期间都需要进行动态观察（至少每3-6个月一次）。任何形式性早熟的女孩每年都要测量一次骨龄。接受GnRH治疗的女孩应每3-4个月观察一次，直到青春期完全停止（生长速度正常化、乳腺发育减少或停止、LH和FSH合成受到抑制）。治疗3-4个月后应首次进行GnRH动态检测，以后每年进行一次。

預防

没有证据表明存在预防女孩性早熟的成熟措施。

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預測

如果性欲过早，脑、卵巢和肾上腺会长出恶性肿瘤，从而导致死亡。

任何形式的性早熟患者，早期开始治疗均能显著改善其生长发育预后。诊断过晚和治疗过早会显著恶化GT依赖性性早熟患者的生长发育预后，并可能导致疾病转化为完全性GT非依赖性性早熟。

由于生殖细胞肿瘤恶性程度较高，肿瘤患者的预后较差。颅内肿瘤的放射治疗可导致垂体功能不全，进而引发内分泌紊乱，需要采取适当的内分泌康复方法。

乳房早熟仅占10% ，才会发展为真正的性早熟。

目前还没有关于有性早熟病史的女性生育能力和生殖健康的可靠数据。

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