内分泌性不孕妇女植入子宫内膜的准备方法

子宫内膜的主要功能之一是确保胚胎着床和着床。子宫内膜的成熟度及其与月经周期内激素水平的同步性在这一过程中发挥着重要作用。评估子宫内膜着床状态的主要诊断标准是其厚度，妊娠开始时的最佳厚度为9-12毫米。子宫内膜成熟障碍主要与激素水平紊乱、子宫血供改变及发育不良、过度刮宫造成的子宫内膜损伤等有关。细胞凋亡负责维持体内组织的稳态，在子宫内膜的生长和分化过程中起着重要作用。

子宫内膜康复疗法旨在恢复其功能。为了促进所有子宫内膜结构的增殖，目前采用周期性激素疗法，即以天然雌激素联合大剂量孕激素。文献资料显示，外源性一氧化氮 (NO) 在内分泌性不孕症的综合治疗中具有高效性。NO 在治疗激素紊乱方面的疗效基于这样一个事实：垂体从下丘脑接收广泛分支的 NO 能神经支配，并调节主要垂体激素的分泌，这些激素影响卵巢并确保卵泡和子宫内膜的生长发育。

考虑到NO在调节激素合成、纠正内皮舒张障碍中的重要作用，以及NO对中枢血液动力学状态的积极影响，可用于改善子宫内膜的成熟和营养。

该研究涉及 75 名育龄妇女，分为 2 组。对照组（第 1 组）包括 15 名健康、有生育能力的女性。主要组（第 2 组）包括 60 名内分泌性不孕症患者，病程为 2 至 5 年。受检患者的不孕症原因是无排卵月经周期 (MC) 和黄体期不足背景下的子宫内膜成熟受损，经超声检查、月经周期不同阶段血清激素浓度变化动态和功能诊断测试 (FDT) 证实。在排除免疫和男性不孕因素（丈夫的详细精液检查）、子宫和输卵管无解剖学改变以及输卵管腹膜不孕因素（根据子宫输卵管造影）后确诊。子宫内膜“不足”的临床症状包括各种月经周期紊乱（闭经、月经过少、月经过多）、流产、试管婴儿失败、多囊卵巢综合征（PCOS）腹腔镜检查后未妊娠、子宫平滑肌瘤等。

根据乌克兰卫生部2002年12月28日第503号《关于改善乌克兰妇产科护理》命令批准的统一方案，按计划对妇女进行了为期3至5个月的检查。

采用标准技术，使用 Medison 128 BW 经腹超声检查仪，对内分泌性不孕症患者在月经周期不同时期的子宫内膜状况进行评估。根据所采用的治疗方法，将第 2 组患者分为三个亚组：2-a 组 - 20 例内分泌性不孕症患者，使用达芙通（地屈孕酮）进行子宫内膜成熟矫正 (EMC)；2-6 组 - 20 例内分泌性不孕症患者，使用一氧化氮 (NO) 进行子宫内膜成熟矫正；2-b 组 - 20 例内分泌性不孕症患者，使用达芙通和一氧化氮联合进行子宫内膜成熟矫正。

达芙通（Duphaston）是一种独特的孕激素，其分子结构与天然孕酮几乎相同。达芙通的处方剂量为月经周期第12天至第25天，每日60毫克。

使用Plazon装置（乌克兰注册号：5392/2006，日期：2006年8月4日）进行NO暴露试验，该装置从大气中产生外源性气态NO。在月经周期的第5、7、9、11天，使用连接到该装置的特殊阴道尖端进行气态NO阴道冲洗，该尖端垂直于后穹窿表面插入阴道10分钟。
使用试剂盒（匈牙利），采用放射免疫分析法测定激素水平。在周期的第8-10天测定促卵泡激素（FSH）、黄体生成素（LH）、雌二醇水平，在第20-21天测定孕酮水平。

对照组健康妇女，在月经周期第14～15天，增生期子宫内膜直径增加2～3mm，保持其三层结构，排卵前可达9～10mm。同时，上皮功能层致密性增加，尤其在与基底层交界处，黏膜总体仍保持三层结构。在月经周期第15～17天，子宫内膜厚度达10.5±0.85mm，保持三层结构。排卵后，健康妇女子宫内膜厚度达11～13mm。子宫内膜回声密度均匀增加，至分泌中期初，子宫黏膜为回声密度均匀的组织。分泌中期（月经周期第20-26天），子宫黏膜直径达12-15毫米。分泌晚期（月经周期第27-30天），子宫内膜整体回声密度略有降低，可见单个小区域回声密度降低，黏膜周围可见回声阴性的排斥环。

在第二组女性中，49例（54.4%）患者出现卵泡生长迟缓、短期多微卵泡反应、优势卵泡（DF）出现延迟、月经周期黄体期缩短，这些症状是黄体功能不全（LPD）的典型特征。34例（37.8%）患者无排卵，这间接证实了该类患者存在或易患多囊卵巢综合征（PCOS）。

粘膜回声密度均匀增加，三层结构消失，到平均分泌期开始时，39 名（43.3%）患者的子宫内膜为平均回声密度的均质组织 - 分泌期子宫内膜。使用达芙通（亚组 2-a）治疗后，子宫内膜厚度显着（p < 0.05）增加：围排卵期治疗前为 5.5 ± 0.42 毫米，治疗后为 6.4 ± 0.54 毫米。在平均分泌期 - 分别为 7.0 ± 0.5 毫米和 7.2 ± 0.62 毫米，93.3% 的观察结果保留 3 线性 M 回声。在亚组 2-a 中期，分泌期中期子宫内膜厚度的增加可能表明达芙通对子宫内膜状况有积极作用。

在亚组2-6和2-b中，在使用NO的背景下，围排卵期子宫内膜厚度分别为9.0±0.4毫米和9.25±0.72毫米，与第2组（治疗前患者）的5.5±0.42毫米和亚组2-a的6.4±0.54毫米相比显着增加（p <0.05），与对照组（10.5±0.85毫米）相比也没有显着差异。

分泌中期，2-6亚组和2-c亚组的子宫内膜厚度分别为10.0±0.16毫米和10.5±0.32毫米（表1）。两组子宫内膜厚度值差异无统计学意义，但显著低于对照组（12.0±0.23毫米）（p < 0.05）。NO的应用导致分泌中期M回声的三线型子宫内膜在2-6亚组中（13.4±3.2%）和2-c亚组中（26.7±1.7%）转化为均质的阳性回声。

因此，根据超声数据，与单独使用 NO（13.4±3.2%）和 duphaston（6.6±2.2%）相比，所提出的使用 duphaston 和 NO 的复合治疗方法在更大比例的病例中（p < 0.05）促进了子宫内膜的分泌转化（26.7±1.7%）。

受检患者的激素水平数据列于表2，从中可以看出FSH水平并无显著差异。自然周期的内分泌性不孕症患者（第2组）的LH含量（5.8±0.3 IU/ml）显著低于（p < 0.05）第1组（对照组）患者（11.6±0.5 IU/ml）。使用达芙通刺激子宫内膜生长后，亚组2-a患者的LH含量（6.9±0.3 IU/ml）显著高于第2组患者（5.8±0.3 IU/ml）（p < 0.05），但与第1组患者（11.6±0.5 IU/ml）相比，该指标显著低于（p < 0.05）。

2-6亚组患者使用NO后LH水平（10.9±0.6 IU/ml）接近1组指标，且与治疗前2组（5.8±0.3 IU/ml）和2-a亚组患者（6.9±0.3 IU/ml）相比，LH水平明显升高（p<0.05）。2-b亚组患者的LH水平（14.4±0.4 IU/ml）与1、2组以及2-a、2-6亚组患者相比，LH水平明显升高（p<0.05）。

各检测组和亚组中雌二醇含量存在显著差异（p < 0.05），且具有多向性：第 2 组（76±5.4 nmol/l）和 2-6 亚组（98.0±2.3 nmol/l）雌二醇浓度较低，而 2-a 亚组（149±14 nmol/l）和 2-b 亚组（172.0±2.3 nmol/l）雌二醇浓度高于第 1 组（116+7.2 nmol/l）。

分析根据所应用的排卵刺激引起的雌二醇含量变化，可以得出结论：在NO背景下（亚组2-6），雌二醇水平（98.0±2.3 nmol/l）显着（p <0.05）与亚组2-a和2-b相比较低，而在用达芙通联合NO刺激的背景下（亚组2-b）-172.0±2.3 nmol/l，与亚组2-a患者中单独用达芙通刺激的149±14 nmol/l相比显着（p <0.05）较高。

治疗前患有内分泌性不孕症的第 2 组女性（6.7±1.1 ng/ml）以及使用达芙通刺激子宫内膜生长的亚组 2-a 女性（8.3±0.6 ng/ml）的孕酮含量与第 1 组（17.3±1.2 ng/ml）相比显着（p <0.05）降低。

与治疗前的第 2 组（6.7±1.1 ng/ml）和 2-a 亚组（8.3±0.6 ng/ml）相比，2-6 亚组（16.2±0.7 ng/ml）和 2-b 亚组（26.3±4.8 ng/ml）女性使用 NO 后，孕酮浓度可靠地（p < 0.05）增加。在 2-6 亚组（16.2±0.7 ng/ml）和第 1 组（7.3±1.2 ng/ml）患者中，这些指标没有显著差异。所提出的子宫内膜生长刺激综合方法对孕酮的产生有更大贡献，这表现为 2-b 亚组的孕酮水平比单独使用 NO 的 2-6 亚组可靠地增加。

因此，在达芙通刺激子宫内膜生长的背景下使用NO（亚组2-c）有助于纠正内分泌性不孕症患者的激素水平，其表现为FSH水平的正常化，与对照组指标相比，LH、孕酮、雌二醇含量显著增加（p < 0.05）。与单独使用达芙通和NO刺激子宫内膜生长相比，所提出的达芙通与NO联合刺激子宫内膜生长的复合疗法对激素水平的纠正作用更为显著，其表现为LH、雌二醇和孕酮水平显著增加（p < 0.05）。

I. Yu. Kuzmina 教授、OV Tkacheva 博士、NA Shcherbina 教授、DSc IN Shcherbina 博士、OP Lipko 教授、OA Kuzmina 博士。内分泌性不孕症女性植入前子宫内膜的准备方法//国际医学杂志 2012 年第 4 期

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