接合菌病

接合菌病是由低等接合菌引起的侵袭性真菌病，这些真菌属于接合菌纲。接合菌病的特点是病程极其严重。如果不及早手术治疗和积极的抗真菌治疗，通常会导致死亡。

接合菌病最常见的病原体是米根霉 (Rhizopus oryzae)；不太常见的有小孢根霉 (R. microsporus)、印度根霉 (M. indicus)、卷枝根霉 (M. circinelloides)、伯托勒蒂亚 (C. bertholletiae)、伞菌根霉 (A. corymbifera) 等。

接合菌病病原菌对临床常用的唑类和棘白菌素类药物耐药，但在体外通常对两性霉素B敏感。一些接合菌，如C. bertholletiae，可能对两性霉素B耐药。

接合菌病的危险因素

失代偿性糖尿病、长期使用大剂量糖皮质激素和免疫抑制剂、长期粒细胞缺乏症、器官和组织移植、早产、艾滋病、皮肤创伤和侵入性操作、大面积深度烧伤、长期静脉注射药物、去铁胺治疗。接合菌病最常见的危险因素是糖尿病酮症酸中毒，40%-50%的患者可出现该症状。在预防性或经验性使用氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑和两性霉素B的背景下，也可能发生接合菌病。

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接合菌病的症状

接合菌病的特点是病程极其凶猛，会迅速破坏所有组织屏障，损伤血管，并经血行播散，最终导致血栓形成、梗死和组织坏死。感染通常通过吸入病原体或经破损皮肤植入而发生，少数情况下，通过食用受污染食物经胃肠道传播。接合菌病可累及任何器官，但最常见的是鼻旁窦、肺、皮肤和皮下脂肪以及胃肠道。

接合菌病的诊断

接合菌病诊断困难，通常在尸检中发现。对于伴有非典型性鼻窦炎、肺炎或原因不明发热，且伴有失代偿性糖尿病、严重中性粒细胞减少症和免疫抑制的患者，应排除接合菌病。诊断依赖于从病灶组织中鉴定病原体；血清学诊断方法尚未开发。接合菌通常通过对研究基质进行显微镜检查而非播种来鉴定。在这种情况下，可检测到特征性的宽大、无隔膜或稀疏隔膜的菌丝体，其分支呈直角。菌丝体大小为10-50微米。由于显微镜检查以及鼻吸出物、痰液和支气管肺泡灌洗液（BAL）的播种诊断敏感性较低，因此通常需要重复检查。即使是播种型接合菌病，也很少能通过血液播种分离出病原体。

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接合菌病的治疗

应尽早开始治疗。抗真菌治疗受限于接合菌的多重耐药性。首选药物为脂质两性霉素B[3.0-5.0 mg/(kg·day) 静脉注射]，标准两性霉素B[1.0-1.5 mg/(kg·day) 静脉注射]通常疗效不佳，且伴有严重毒性。应使用药物的最大耐受剂量。

除抗真菌治疗外，成功的最重要条件是积极手术切除所有受累组织，但由于患者病情严重、伴有严重血小板减少症以及病程进展，这可能较为困难。如果不消除或降低危险因素的严重程度（代偿糖尿病、停用或减少糖皮质激素剂量等），通常不可能获得有效的治疗。

经验性抗真菌治疗

经验性抗真菌治疗适用于疑似侵袭性真菌病临床症状的患者，直至实验室确诊。经验性使用抗真菌药物的依据是该病的归因死亡率极高、疗效相对较低且诊断时间较长。

目前，对抗生素耐药性中性粒细胞减少性发热患者采用经验性抗真菌治疗，而某些未出现中性粒细胞减少症的患者罹患侵袭性念珠菌病的风险很高。

在侵袭性念珠菌病低风险人群中不合理地经验性使用抗真菌药物，会伴有不良事件和药物相互作用，导致选择对抗真菌药物有耐药性的病原体，并增加治疗成本。

对于非中性粒细胞减少性ICU患者，经验性抗真菌治疗的疗效尚未在临床对照试验中得到证实。然而，抗真菌药物常用于具有侵袭性念珠菌病风险因素和疑似临床症状的患者。药物的选择取决于病原体的类型和患者的病情。治疗持续时间至少为5天，在体温恢复正常且其他可能的侵袭性念珠菌病症状消失后进行。

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治疗指征

以下症状的组合：

• 病因不明的发热持续超过4-6天，对广谱抗菌药物的充分治疗无效，
• 念珠菌属细菌广泛（来自2个地区）定植，
• 存在两种或两种以上发生侵袭性念珠菌病的风险因素（静脉导管、腹部手术、严重粘膜炎、全肠外营养、使用糖皮质激素或免疫抑制剂）。

选择抗真菌药物：

• 氟康唑6.0mg/(kg×day)静脉注射，
• 卡泊芬净第 1 天静脉注射 70 mg/天，随后几天静脉注射 50 mg/天，
• 两性霉素B 0.6-0.7 m/(kg x day)静脉注射。