海洛因：海洛因依赖、症状、过量和治疗

阿片类药物主要用于治疗疼痛综合征。一些调节疼痛感知的大脑机制也能引发欣快感或欣快感。因此，阿片类药物也被用于医学以外的领域，例如产生欣快感或“兴奋”状态。这种药物能够引发欣快感，但存在滥用的风险，为此，人们进行了无数次尝试，试图将镇痛机制与欣快感的产生机制区分开来。然而，目前还无法研制出一种既能镇痛又能产生欣快感的阿片类药物。尽管如此，对这种药物的探索使我们能够更好地理解疼痛的生理机制。仿照内源性阿片肽研制的药物具有更特异的作用，但目前尚无法用于临床实践。非甾体类抗炎药（阿司匹林、布洛芬等）等不作用于阿片受体的药物在某些类型的疼痛综合征（尤其是慢性疼痛）的治疗中发挥着重要作用。然而，阿片类药物仍然是治疗重度疼痛最有效的药物。

阿片类药物尤其常用于治疗急性疼痛。一些患者在服用该药物时会感到愉悦，这不仅是因为疼痛缓解，还因为其具有放松、抗焦虑和欣快感的作用。这在高度焦虑的情况下尤其常见，例如心肌梗死患者的剧烈胸痛。没有疼痛症状的健康志愿者报告称，服用阿片类药物时，他们会出现与药物副作用（恶心、呕吐或镇静）相关的不适感。疼痛患者很少会滥用或成瘾阿片类药物。当然，持续服用阿片类药物不可避免地会产生耐受性，如果突然停药，就会出现戒断综合征。这意味着“身体依赖”，而不是成瘾（即根据官方精神病学定义中的“依赖”）。

不应因担心成瘾而拒绝癌症患者使用阿片类药物。如果需要长期阿片类药物治疗，最好选择口服缓释长效药物。这可以降低突然停药时出现早期欣快感或戒断症状的可能性。在这方面，美沙酮是治疗严重慢性疼痛的首选药物。也可以使用缓释口服吗啡（美施康定）。速效短效阿片类药物（例如氢吗啡酮或羟考酮）主要用于短期治疗急性疼痛（例如术后疼痛）。随着耐受性和身体依赖性的形成，患者可能会在两次服药之间出现戒断症状，在此期间疼痛阈值较低。因此，当需要长期服药时，大多数患者应优先选择长效药物。

对于主诉疼痛无明显生理原因或伴有慢性、非危及生命的疾病的患者，阿片类药物滥用或成瘾的风险尤其高。例如慢性头痛、背痛、腹痛或周围神经病变引起的疼痛。在这些情况下，阿片类药物可用于短期治疗剧烈疼痛，但不建议长期治疗。在相对罕见的受控合法阿片类药物使用升级为阿片类药物滥用的病例中，这种转变通常表现为患者比平时更早地返回医生处取药，或前往另一家医院的“急诊室”，主诉剧烈疼痛并要求注射阿片类药物。

海洛因是最常被滥用的阿片类药物。海洛因在美国并未被临床使用。有人声称海洛因具有独特的镇痛特性，可用于治疗剧烈疼痛，但这从未在比较海洛因与其他肠外给药阿片类药物的双盲试验中得到证实。然而，海洛因通过非法渠道广泛流通，其每毫克价格在20世纪90年代大幅下降。多年来，非法海洛因效力较低：100毫克剂量含有0至8毫克（平均4毫克）活性物质，其余成分为惰性或有毒添加剂。20世纪90年代中期，在主要城市销售的海洛因纯度上升至45%，部分样品甚至高达85%。因此，海洛因使用者注射的平均剂量更高，导致身体依赖性增强，停止常规使用后戒断症状也更为严重。以前海洛因需要静脉注射，而纯度更高的制剂可以吸食。这使得那些之前因静脉注射的危险而不愿吸食海洛因的人也开始吸食海洛因。

虽然无法准确估算美国海洛因成瘾者的数量，但如果将过量服用导致死亡、接受治疗和因使用海洛因被捕的人数计算在内，海洛因成瘾者总数估计在75万至100万人之间。目前尚不清楚有多少人是短期海洛因使用者，但并未成为常规使用者。一项家庭调查发现，1.5%的美国成年人在人生的某个阶段使用过海洛因，其中23%符合成瘾标准。

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海洛因成瘾

静脉注射海洛因溶液后，会产生多种感觉，例如温暖感、欣快感和极度愉悦感（“冲动”或“兴奋”），这些感觉与性高潮相似。不同阿片类药物的急性效应存在一些差异：吗啡引起的组胺释放作用更明显，而哌替啶引起的兴奋作用更强烈。

然而，即使是经验丰富的成瘾者，在双盲研究中也无法区分海洛因和氢吗啡酮的作用。此外，没有科学证据表明海洛因在缓解剧烈疼痛方面比氢吗啡酮更有效，尽管在仍然使用海洛因作为止痛药的国家，一些医生认为海洛因更有效。海洛因在美国之所以受欢迎，是因为它在非法市场上很容易买到，而且起效迅速。

静脉注射海洛因后，反应会在1分钟内发生。海洛因具有高度脂溶性，因此能迅速穿透血脑屏障，随后脱乙酰化形成活性代谢物6-单乙酰吗啡和吗啡。在持续45秒至几分钟的强烈欣快感之后，会经历一段约一小时的镇静和安宁期（“挂断”）。根据剂量的不同，海洛因的药效可持续3至5小时。患有海洛因成瘾等疾病的人每天可以注射2至4次，从而在欣快感和早期戒断综合征相关的不适感之间取得平衡。这会导致多种疾病，至少在由内源性阿片类药物控制的部位是如此。

例如，海洛因成瘾者的下丘脑-垂体-性腺轴或下丘脑-垂体-肾上腺轴功能异常。海洛因成瘾女性会出现月经不调，男性则会出现各种性功能障碍。注射海洛因后，性欲会下降，在戒断期间，经常会出现早泄甚至自发性射精。情感状态也会受到影响。海洛因成瘾者相对温顺顺从，但在戒断期间，他们会变得易怒且具有攻击性。

患者报告称，对阿片类药物欣快效应的耐受性会迅速形成。此外，耐受性还会对阿片类药物抑制呼吸、镇痛镇静作用以及引起恶心等副作用产生耐受性。海洛因使用者通常会根据药物的供应情况和购买能力增加每日剂量。如果药物供应充足，剂量有时会增加100倍。即使耐受性较高，如果剂量超过耐受阈值，仍有过量服用的风险。当服用剂量的效应意外增强，或将海洛因与更强效的阿片类药物（例如芬太尼）混合时，很容易发生过量服用。

海洛因成瘾有何表现？

海洛因或其他短效阿片类药物成瘾会导致行为改变，通常与充实而富有成效的生活格格不入。每天接触阿片类药物的医生和其他医护人员存在滥用和依赖这些药物的风险。医生通常一开始就假设他们可以找到一个可以改善自身病情的剂量。例如，患有背痛的医生可能会给自己开氢吗啡酮注射剂，以维持活动水平和护理患者的能力。然而，随着时间的推移，医生会对阿片类药物的使用失去控制，并发生可能被家人和同事察觉的行为改变。慢性阿片类药物使用主要涉及行为改变和过量服用的风险，尤其是如果意外注射了更强效的药物，但它通常不会导致内脏器官或系统毒性。

阿片类药物经常与其他药物联合使用。一种常见的组合是海洛因和可卡因（“速球”）。

这种组合疗法的拥趸声称，它比单独使用任何一种药物都能产生更强烈的欣快感。海洛因有时会被成瘾者用来“治疗”可卡因后常见的焦虑和易怒情绪。阿片类药物和精神兴奋剂的药理作用经常相互干扰。可卡因会增加大鼠的强啡肽水平，而丁丙诺啡（一种部分μ阿片受体激动剂和κ阿片受体拮抗剂）会降低动物自发性可卡因使用量。可卡因还能减轻大鼠的阿片类药物戒断症状。阿片类药物与可卡因或其他精神兴奋剂之间这种相互作用的临床意义尚不清楚。

尽管阿片类药物本身无毒，但海洛因成瘾者的死亡率却很高。这些早期死亡通常归因于意外过量服用、参与犯罪活动以及接触毒贩。许多严重感染与使用未经消毒的药物和共用注射器具有关。细菌感染（包括导致皮肤脓肿、肺部感染和心内膜炎的细菌感染）和病毒感染（尤其是艾滋病毒和丙型肝炎）在海洛因滥用者中很常见。静脉注射毒品已成为艾滋病毒和丙型肝炎传播的主要因素，可能导致严重并发症和早期死亡。

海洛因过量及其治疗

海洛因过量会导致嗜睡或昏迷，并伴有严重的呼吸抑制。这种情况在分娩期间服用阿片类镇痛药的母亲所生的新生儿中很常见。同样的情况也出现在海洛因成瘾者身上，他们注射了纯度高于正常水平的海洛因或比海洛因更强效的阿片类药物。毒贩有时会将芬太尼冒充海洛因。

幸运的是，有一种解毒剂可以有效对抗海洛因过量。纳洛酮对μ-阿片受体（吗啡和其他强效阿片类激动剂的作用位点）具有高亲和力。纳洛酮取代受体上的阿片类药物，从而逆转过量症状。静脉注射后，药效在不到1分钟内显现，但如果阿片类药物剂量过大，可能需要额外注射。需要注意的是，纳洛酮的药效非常短。如果过量是由长效阿片类药物引起的，纳洛酮会唤醒患者，但45分钟内海洛因过量症状会复发。

海洛因成瘾治疗

与其他形式的成瘾一样，治疗的第一阶段旨在消除身体依赖，包括戒毒。海洛因戒断反应主观上极其不适，但很少危及生命。它发生在最后一次服用短效阿片类药物后6-12小时，或服用长效阿片类药物后72-84小时。海洛因成瘾者在无法获得另一剂药物时，通常会经历海洛因戒断的早期阶段。一些戒毒支持小组故意不缓解戒断症状，以便成瘾者能够在小组支持的背景下体验这些症状。戒断综合征的持续时间和强度取决于所用药物的药代动力学。海洛因戒断反应强烈、短暂，持续5-10天。美沙酮戒断反应发展较慢，持续时间更长。戒断的第二阶段，即所谓的迁延性戒断综合征，在使用美沙酮的情况下也可能持续更长时间。

如何缓解海洛因戒断症状？

如果患者计划在未来通过参加戒毒者心理康复项目（互助小组或门诊治疗）彻底戒除毒品，则应进行戒毒治疗。如果没有有效的复发预防方案，大多数情况下戒毒治疗后都会复发。如果计划为患者开具长效阿片受体拮抗剂纳曲酮，也应进行戒毒治疗。但是，如果患者接受阿片类药物维持治疗且倾向于这种治疗方法，则无需进行戒毒治疗。在这种情况下，患者可以立即从海洛因转为美沙酮或L-α-乙酰美沙酮（L-AAM）。

逆转阿片类药物戒断症状最常用的方法是基于交叉耐受现象，即先换用合法阿片类药物，然后逐渐减少剂量。阿片类药物的戒毒原理与其他导致身体依赖的精神活性物质相同。建议用长效药物（例如美沙酮）替代短效阿片类药物（例如海洛因）。美沙酮的初始剂量通常为20毫克。这是一个测试剂量，可以预测逆转海洛因戒断症状所需的剂量。治疗第一天的总剂量可以根据患者对美沙酮初始剂量的反应来确定。如果20毫克美沙酮没有产生明显的临床效果，则可以增加剂量。通常，每天两次，每次20毫克的美沙酮足以缓解戒断症状，在后续戒毒过程中，每天减少20%的剂量。如果海洛因剂量较高，则初始美沙酮剂量也应该较高。

第二种戒毒方法是使用可乐定，它常用于抗高血压。可乐定是一种α2-肾上腺素能受体激动剂，可激活蓝斑中的突触前自身受体，从而抑制大脑和外周肾上腺素能系统的活性。许多阿片类药物戒断的自主神经症状（例如恶心、呕吐、肌肉疼痛性痉挛、出汗、心动过速和高血压）源于阿片类药物抑制作用（包括对肾上腺素能系统的抑制作用）的丧失。因此，可乐定虽然不属于阿片类药物，但可以缓解许多海洛因戒断症状。然而，由于可乐定不能减轻戒断反应中特有的弥漫性疼痛或对阿片类药物的渴求，患者在使用该药物治疗时通常会继续感到不适。这种方法的缺点是，抑制戒断症状的可乐定剂量通常也会导致动脉低血压和头晕。

第三种阿片类药物戒断综合征治疗方案具有理论意义，但尚未付诸实践。它基于不使用药物激活内源性阿片系统。该方法涉及针灸以及各种通过经皮电刺激激活中枢神经系统的方法。一项实验表明，电刺激可以阻断大鼠的戒断症状，并增强内源性阿片系统的活性。

尽管刺激内源性阿片类药物系统似乎是治疗阿片类药物戒断症状最自然的方法，但其有效性却难以在对照试验中得到证实。根本问题在于，阿片类药物戒断患者极易受暗示，因此很难排除被置于神秘空间或皮下针刺所引起的安慰剂效应。

海洛因成瘾的长期治疗

如果患者在戒断症状缓解后就出院，那么他们很有可能复发并再次强迫性地使用阿片类药物。成瘾是一种需要长期治疗的慢性疾病。多种因素预先决定了复发的发生。其中一个因素是戒断症状在5-7天后不会消退。其轻微症状通常被称为“迁延性戒断症状”，可持续长达6个月。这些持续性的变化往往会随着新的参考点的建立而波动，尽管这一过程的机制尚不清楚。戒毒程序结束后，门诊治疗很少能成功完全戒断药物。即使经过强化戒毒程序并在特殊互助小组中长期治疗，复发率仍然很高。

治疗海洛因成瘾最成功的方法是美沙酮稳定疗法。如果患者完全戒毒后复发，可以立即转用美沙酮，无需进行脱毒治疗。美沙酮的剂量应足以阻止戒断症状至少24小时。左旋安非他命（L-AAM）是另一种经FDA批准用于维持治疗的药物，可阻止戒断症状持续72小时。因此，稳定的患者可以每周服用2-3次左旋安非他命，无需每日临床监测，避免干扰康复过程。由于有数据显示左旋安非他命治疗期间QT间期可能会延长，目前一些欧洲国家已暂停使用该药物。

阿片类激动剂维持治疗

服用美沙酮或左旋阿米巴的患者不会经历服用海洛因时出现的“兴奋”和“低落”。对药物的渴求会减少，甚至可能消失。神经内分泌节律会逐渐恢复。由于美沙酮和海洛因之间存在交叉耐受性，在治疗期间注射海洛因的患者报告其常用剂量的药效会降低。这种交叉耐受性具有剂量依赖性。因此，美沙酮的维持剂量越高，其预防非法阿片类药物使用的效果就越好，尿检结果可以证明这一点。随着时间的推移，患者会对美沙酮的镇静作用产生耐受性，因此他们可以上学或工作。此外，阿片类药物还会引起轻微但持续的兴奋作用，这种作用在对镇静作用产生耐受性后会变得明显，因此，随着美沙酮剂量的稳定，反应速度和活动会增加。最近的研究表明，美沙酮不仅是一种选择性的μ-阿片受体激动剂，也是一种中度的NMDA受体拮抗剂，这至少可以部分解释人们对美沙酮的作用缺乏耐受性，并且这种作用会持续多年。

阿片受体拮抗剂治疗

另一种治疗选择是使用阿片受体拮抗剂。纳曲酮与纳洛酮类似，是一种阿片受体拮抗剂，但作用持续时间更长。它对μ-阿片受体具有高亲和力，因此可以完全阻断海洛因和其他μ-受体激动剂的作用。然而，纳曲酮几乎没有激动剂特性，既不能减少对药物的渴求，也不能缓解长期戒断症状。因此，纳曲酮治疗通常对吸毒成瘾者缺乏吸引力。不过，对于那些有强烈戒除阿片类药物意愿的患者，可以在戒毒后使用该药物。这种方法尤其适用于能够获得阿片类药物的医生、护士和药剂师。尽管纳曲酮最初旨在治疗阿片类药物依赖，但现在它在世界范围内被更广泛地用于治疗酒精中毒。

海洛因成瘾的新治疗方法

目前，人们对可能有效治疗各种成瘾形式的新型药物产生了浓厚的兴趣。丁丙诺啡就是这样一种药物，它是μ-阿片受体的部分激动剂。它的特点是起效缓慢、作用持续时间长、停药时戒断症状轻微以及过量服用风险低。同时，它阻断海洛因作用的能力与纳曲酮相当。丁丙诺啡既可以单独使用，也可以与纳洛酮联合使用。在联合治疗中，两种药物的剂量比例应确保：如果两种药物均按处方舌下服用，纳洛酮不会显著阻断丁丙诺啡刺激μ-阿片受体的能力；但如果有人试图静脉注射这种组合药物以获得欣快感，静脉注射时活性更高的纳洛酮会阻断这种能力。由于丁丙诺啡相对安全，且与纳洛酮合用时滥用风险较低，其监管力度或将小于其他阿片类药物。这可能会使阿片类药物成瘾的治疗更像其他疾病，患者可以选择在私人诊所或规模更大、舒适度更低的“美沙酮”诊所接受治疗。