胆囊癌

在所有内脏恶性肿瘤中，胆囊癌、肝外胆管癌和胰腺癌构成一个特殊的群体。它们的统一性在于其位于同一解剖区域，所引起的功能和结构改变的一致性，以及发病机制、临床表现、并发症和治疗方法的相似性。

在总体肿瘤病理结构中，胆囊癌并不常见，占比不超过4-6%。因此，许多医生，尤其是学生，并不了解胆囊癌的检测和治疗细节。

胆囊癌在胃肠道恶性肿瘤结构中居第5-6位；在所有恶性肿瘤结构中所占比例不超过0.6％。

胆囊癌最常发生在患有胆结石疾病的40岁以上的女性身上。

肝外胆管及十二指肠乳头恶性肿瘤罕见，但比胆囊癌更常见。它们占壶腹部所有恶性肿瘤的7-8%，占所有肿瘤的1%。胆囊癌可位于胆管的任何部位：从肝门部Klatskin肿瘤（占56.3%）到胆总管末端（占43.7%）。

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什么原因导致胆囊癌？

环境状况的逐渐恶化、缺乏合理的营养体系、吸烟、饮酒等家庭危害因素的增加，导致该群体患者数量稳步增加。

胆囊癌的病因尚不清楚。目前，很难确定每位患者的病因，因此在寻找罹患肿瘤风险较高的人群时，需要考虑那些最常导致致癌基因发生的情况。这些风险参数包括：

• 关于食品在肿瘤发展中的作用，存在明确的观点，特别是动物蛋白和肉类的消费，以及饱和和不饱和脂肪酸的含量；
• 在关于酒精在前列腺癌起源中的作用的争论中，存在着妥协的判断——酒精是导致慢性胰腺炎的原因，而慢性胰腺炎又容易导致肿瘤的发展；
• 大量有害的化学和物理因素，长期与工业和家庭接触，增加罹患肿瘤的风险；
• 遗传倾向——亲属中存在癌症；
• 寄生虫侵袭（华支睾吸虫病、华支睾吸虫病）、非特异性溃疡性结肠炎。

以下疾病容易导致胆囊癌和肝外胆管癌：

• 长期胆结石是胆囊癌、某种程度上肝外胆管肿瘤等疾病发生发展的主要因素，而频繁的粘膜损伤和慢性炎症显然是上皮发育不良的诱发机制；
• 约 14% 的患者原发性硬化性胆管炎与导管肿瘤同时存在；
• 腺瘤性息肉，尤其是直径大于1cm的息肉，容易发生恶性肿瘤；
• 伤寒副伤寒感染并发慢性胆囊炎可能是本病发生的背景；
• 胆汁性肝硬化、先天性纤维化、多囊肝病在Klatskin瘤的发生中具有一定意义。

最常见的组织学形式是腺癌和硬癌。

胆囊癌：症状

胆囊癌有症状，尤其是在早期，通常缺乏特异性体征。尤其在相当长的一段时间内，除了背景疾病的体征外，没有其他表现。约10%的患者患有副肿瘤性Trousseau综合征——游走性血栓性静脉炎。

此类患者病程中，可见持续时间不等的黄疸前期和黄疸期。黄疸前期的早期症状缺乏特异性。患者可能主诉上腹胀、右腹部沉重感、恶心、排便紊乱、全身不适、乏力、体重下降。黄疸前期的持续时间与病变部位及其与胆管的距离直接相关。因此，对于肝外胆管肿瘤、十二指肠乳头大肿瘤和胰头肿瘤，其黄疸前期持续时间明显短于病变部位位于胰体尾的肿瘤。

机械性黄疸是主要症状，在某些情况下是首发症状，但并非最早出现。其发生是由于胆总管发育或受压，导致胆汁流入十二指肠受阻。黄疸期的特征是持续且剧烈的机械性黄疸、肝脏增大（库尔瓦西耶综合征）、粪便变色和尿液呈深棕色。

机械性黄疸见于90%-100%的肝外胆管肿瘤病例，50%-90%的胰头肿瘤病例，以及50%的十二指肠乳头旁区病变病例。机械性黄疸可伴有内源性中毒综合征、肝肾功能衰竭、凝血系统抑制、免疫功能下降、代谢紊乱、胆管炎症等。

胆胰十二指肠区肿瘤的种植性转移并不常见，是通过肿瘤细胞沿腹膜的接触性转移而发生的，并伴随癌变和癌性腹水的发展。

由于肿瘤过程的普遍性，大多数患者在晚期才去看肿瘤科医生，并且没有真正的康复机会。

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如何认识胆囊癌？

胆囊癌很难诊断。这是因为诊断门诊阶段经常出现错误，而且大多数患者在就诊肿瘤科医生时，康复的可能性仍然很小。

院前阶段的诊断和策略错误通常与初诊医生的肿瘤学知识水平低、对这种致命病理不够熟悉、鉴别诊断困难等因素有关。

胆囊癌与其他恶性肿瘤一样，诊断需全面、多阶段进行。诊断需综合考虑既往病史、客观检查结果，运用常规及高科技仪器诊断方法，并有必要进行病理形态学验证。

胆囊癌的诊断阶段如下：

1. 初步诊断；
2. 肿瘤进程的验证；
3. 分期的定义；
4. 器官和系统的功能能力的特征。

初步诊断

在这个诊断阶段，提示存在风险因素和癌前病变的病史资料至关重要。有必要在患者入院前研究其病理过程的动态：黄疸前期和黄疸期的表现等。

实验室方法

在实验室方法中，肿瘤标志物的测定应用广泛：CA-19-9、CEA、CA-50等。

CA-19-9标志物并非完全特异，但具有重要的预后价值。对于大于3厘米的肿瘤，该标志物几乎总是呈阳性，并且其水平会随着肿瘤进展而升高。

几乎一半的胆囊癌患者具有癌胚抗原 (CEA)，该抗原可用于区分良性肿瘤和恶性肿瘤。

血液检查发现贫血、白细胞减少、血沉增加、脂肪酶和淀粉酶、碱性磷酸酶和胰蛋白酶抑制剂增加。

仪器诊断

这组诊断方法分为非侵入性和非侵入性。非侵入性包括X射线和超声检查、计算机断层扫描和核磁共振诊断。侵入性方法包括各种内镜诊断、腹腔镜检查和形态学诊断。

X射线诊断包括：

• 胃和十二指肠的X射线检查。这种常规方法可以揭示肿瘤压迫或侵袭引起的各种器官变形以及十二指肠运动功能受损；
• 松弛十二指肠造影使我们能够识别肠道变形、位移和“马蹄形”扩张；
• 在某些情况下，结肠镜检查可以检测横结肠的压迫或侵袭。

常规超声检查可以排除胆结石并确诊胆囊癌。超声检查可以发现胆囊及其头部增大、轮廓模糊、胆囊实质状态以及异质性回声结构。可以发现肝性高血压的症状：肝内外胆管扩张。

计算机断层扫描比超声波更精确、更稳定，能够揭示胆囊癌、肝胆区状态，并能准确判断疾病的分期。90%的患者可发现间接征象——胆管扩张伴机械性黄疸。

核磁共振和正电子发射断层扫描（PET）等方法目前在实际机构中还难以普及，但可以检测小尺寸的胆囊癌、局部血管侵犯，并进行鉴别诊断。

为了诊断肝外导管肿瘤，目前使用高科技、信息丰富的X射线内窥镜和X射线手术技术：

• 逆行内镜胰胆管镜检查及胰胆管造影可直观地诊断胆囊癌及其定位。该方法的主要优点是能够对十二指肠大乳头和肝外导管的肿瘤进行形态学验证；
• 经皮肝穿刺胆管造影（PTC）不仅是一种诊断方法，也是一种治疗方法：它可以确定胆管阻塞的程度和程度，并在引流时消除高血压并缓解肿瘤狭窄区域的炎性水肿；
• 内镜超声扫描可以对肿瘤进行准确的局部诊断并确定区域淋巴结的状况。

胆囊癌在形态学上很难确诊，在某些情况下是术前无法解决的问题。

随着高科技手段的运用，目前已能够在经腹及内镜超声检查的指导下，通过经皮胰腺肿瘤及淋巴结活检获取组织形态学检查材料。逆行性内镜胰胆管镜检查可对肝外胆管肿瘤进行活检。

这些方法在一般医疗网络中尚未普及，并且仅用于专科医院。

确定疾病的分期

与其他肿瘤定位一样，此阶段诊断的目标在于确定病理过程的局部扩散以及是否存在远处器官的转移。

为了解决第一个问题，在实践中使用诸如简单内镜超声扫描、X射线计算机断层扫描等信息和技术方法，这些方法可以获取空间图像及其与周围组织、大血管和神经干的关系；它们提供有关区域淋巴结状态的信息并可以进行有针对性的穿刺活检。

在识别远处器官转移方面，胸部X光检查、肺部和肝脏的超声检查、CT检查以及放射性同位素诊断至关重要。如有指征，骨闪烁显像可以比X光检查更早地发现骨内转移。

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确定器官和系统的功能能力

在患者体内恶性肿瘤发展的影响下，会出现各种代偿机制、主要生命支持系统的功能障碍以及免疫状态的紊乱。此阶段的任务是识别和纠正这些紊乱，尤其是机械性黄疸。

通过检查，可以建立详细的诊断，包括原发性肿瘤的特征和肿瘤过程的流行情况。

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胆囊癌如何治疗？

胆囊癌的治疗是一个复杂、多阶段、高科技的过程。治疗目的如下：

• 根治性治疗包括尽可能彻底切除肿瘤和现有的卫星微病灶，并预防转移和复发的发生；
• 姑息和对症治疗的目的是消除肿瘤的严重并发症，如机械性黄疸、胆管炎；提高生活质量和延长生活时间。

胰十二指肠区治疗方法的选择受到多种因素的显著影响：

• 肿瘤的临床、生物学和形态学特征；
• 肿瘤在特定器官中的定位及其恶性程度；
• 肿瘤对各种治疗的敏感性程度；
• 患者病情的严重程度，由疾病的并发症和体内平衡系统的崩溃等引起。

在制定胆胰十二指肠区肿瘤患者的治疗计划时，应严格遵循以下规则：

• 诊断阶段完成后，由外科肿瘤学家、放射科医生和化疗治疗师组成的委员会对治疗策略做出最终决定；
• 治疗通常必须是多阶段和多种成分的；
• 采用现代方法的高科技治疗必须在专门的医疗机构进行；
• 采用相当激进和有压力的治疗方法意味着需要解决一个重要问题：治疗不应比疾病更严重，并且应有助于改善生活质量。

选择最佳和个性化的治疗方案极其困难，因为很大一部分患者在晚期转移期才入院。

与其他肿瘤一样，胰腺和导管肿瘤患者的治疗基础是联合、持续使用局部、局部区域和全身影响方法。

使用高科技方法对改善患有这种复杂甚至致命病症的患者的治疗效果具有一定的乐观性：

• 经皮肝穿刺胆道内引流术（PTEBD）；
• 采用Ir-191线进行导管内接触放射治疗的方法。

治疗该类患者的主要方法仍然是各种形式的手术：从主要用于胆汁引流的姑息治疗到扩大的联合手术。

尽管死亡率很高且长期效果不令人满意，但姑息性胆汁引流手术有权存在于重症患者中，并作为根治性外科手术干预前的第一阶段。

对于胰头肿瘤、十二指肠乳头肿瘤和胆总管末端肿瘤，各种胆道消化道吻合术均被视为姑息干预措施。也可采用“无血胆汁引流”方法：经皮肝穿刺肝胆总管再通术，使用胆道内假体或支架置入术，以及胆管外引流或内外胆管引流。

手术干预之前应始终进行排毒治疗，在严重肝功能衰竭的情况下，应使用体外排毒方法：血液和淋巴吸收、血管内紫外线和激光照射血液等。

对于胆总管近端肿瘤（Klatskin 型），手术量被认为是根治性的：切除肝胆总管并切除方叶或半肝切除术。此类手术仅在专科科室由高素质外科医生进行。然而，即使是这些手术，其结果也并不令人鼓舞：术后并发症发生率很高（高达 56%），五年生存率仅为 17%。

对于十二指肠大乳头和近端胆管肿瘤，根治性治疗方法是胰十二指肠切除术，然后进行放射治疗。

关于放疗和化疗在该类肿瘤复杂治疗中的有效性仍存在争议。许多肿瘤学家认为化疗无效。

从实际角度来看，使用各种辐射源：远程伽马射线治疗、轫致辐射、快电子。

放射治疗用于手术前（极为罕见）、手术中和手术后。

术中照射剂量为20-25 Gy，作为综合治疗的一部分，可以与外部照射相结合，从而改善局部疾病控制的结果：中位生存期为12个月。

目前，以下先进技术被用作肝外导管肿瘤术后放射治疗的组成部分：

• 肝总管切除后肝总管及吻合口区肿瘤狭窄的腔内放射治疗；
• 采用 Ir-191 线进行导管内接触放射治疗。

这种使用高总局部剂量放射治疗局部晚期癌症患者的方法是有效的治疗措施，可以改善患者的生活质量并延长其持续时间。

科学家正在进行研究，研究新辅助和辅助化疗在胰十二指肠区肿瘤治疗中的结果，但迄今为止结果尚无说服力。

使用氟尿嘧啶、阿霉素、异环磷酰胺和亚硝脲等古老且经过验证的药物。

人们正在尝试使用受控磁场中的铁磁体（微胶囊）将药物输送到肿瘤部位，并使用单克隆抗体对该部位的肿瘤进行综合治疗。

胆囊癌的预后如何？

胆囊癌的预后极其不利，主要是因为患者第一次去看肿瘤科医生时肿瘤已经发展到晚期。

仅5-10%的病例可通过手术治疗获得根治，50%的患者会出现胆囊癌复发，接受胰十二指肠切除术的患者在第一年内，90-95%会发生远处转移。患者通常死于迅速加重的肿瘤中毒、恶病质、机械性黄疸和其他严重并发症。

即使采用联合和综合治疗，也只能略微改善长期疗效：胆囊癌患者的五年生存率约为5%，大多数患者在手术后1.0-1.5年内死亡。即使接受根治性手术，也只有10%的患者能存活5年。

改善这种复杂病理的治疗效果主要与早期诊断方法和复杂高科技治疗组件的开发有关。