鼻腔和鼻窦癌：病因、诊断和治疗

鼻腔及鼻旁窦癌是一类罕见但临床上隐匿的头颈部恶性肿瘤。它约占所有头颈部肿瘤的3-5%，占人类所有恶性肿瘤的1%以下。该疾病常伪装成慢性鼻窦炎，病程较长，症状不典型，因此常在局部晚期才被发现。[1]

“鼻窦肿瘤”涵盖源自鼻腔和鼻窦黏膜的肿瘤，其组织学类型多种多样。最常见的类型是鳞状细胞癌，其次是各种亚型的腺癌、神经内分泌肿瘤，以及罕见的肿瘤，例如未分化癌以及与NUTM1和SMARCB1基因异常相关的肿瘤。预后、手术方式以及放疗和药物治疗的适应症取决于组织学类型。[2]

现代治疗策略基于专科中心的多学科方法：靶向重建手术、高精度调强或粒子治疗、全身铂类治疗，以及在复发和转移病例中采用检查点抑制剂免疫治疗。干预措施及其组合的选择取决于肿瘤部位、分期、组织学和分子标记。[3]

关键的诊断工具包括内镜活检、用于评估骨边缘的计算机断层扫描、用于软组织结构的磁共振成像以及用于分期和术后监测（如有指征）的正电子发射断层扫描。对于有争议的病例，由耳鼻喉科医生、神经外科医生、颌面外科医生、放射治疗师、放射科医生和病理学家组成的肿瘤委员会会议做出决定。[4]

根据 ICD-10 和 ICD-11 进行编码

在《国际疾病分类》第十版中，鼻腔和鼻旁窦肿瘤的编码归入 C30 和 C31 部分。最常用的代码是 C30.0（鼻腔恶性肿瘤）和 C31.0-C31.3（针对单个鼻窦），以及 C31.8 和 C31.9（针对重叠病变和未特指的鼻窦）。正确的编码对于统计、患者诊疗和保险计算至关重要。[5]

在《国际疾病分类》第十一修订版中，鼻腔恶性肿瘤被指定为2C20，鼻旁窦恶性肿瘤被指定为2C22。在这些类别中，还提供了鳞状细胞癌、腺癌和其他组织学亚型的子类别，以方便分析报告和各国研究的可比性。[6]

表 1. 鼻腔和鼻窦代码

分类	地点	基本代码	副标题示例
ICD-10	鼻腔	C30.0	鼻腔恶性肿瘤
ICD-10	鼻窦	C31.0-C31.3、C31.8、C31.9	上颌窦、筛窦、额窦、蝶窦、重叠和未指定位置
ICD-11	鼻腔	2C20	鳞状细胞癌、腺癌、黑色素瘤、嗅神经母细胞瘤、其他特定变体
ICD-11	鼻窦	2C22	鼻旁窦的相应亚型

具体确诊方法的选择取决于病理形态学和影像学资料的组织学和定位。 [7]

流行病学

根据人口登记，鼻窦肿瘤的发病率低于每10万人每年1例。基于大型观察数据库的历史分析显示，鼻窦肿瘤的发病率约为每10万人0.56例，男性患者较多，发病高峰在55岁以后。发病率随时间推移保持相对稳定。[8]

就组织学类型而言，鳞状细胞癌占主导地位，其次是腺癌。最常见的原发部位是鼻腔和上颌窦。这些比例对于规划专业风险人群的筛查研究和选择参考中心非常重要。[9]

五年生存率因疾病分期而异。根据美国国家统计数据，局部病变的五年相对生存率高于区域性和远处病变。这凸显了早期诊断和及时患者管理的重要性。[10]

全球报告指出，这种病理在整体肿瘤结构中所占比例极小，这使得开展大型随机研究变得复杂，也使得专业协会和网络登记处的共识建议尤为重要。[11]

表 2. 主要流行病学特征

指标	意义
年发病率	不到十万分之一
头颈部肿瘤的比例	约3-5%
地面	男性更容易生病
年龄高峰	55岁及以上
经常光顾的主要地点	鼻腔和上颌窦

原因

这类肿瘤的起源各异，但相当一部分病例与鼻腔和鼻窦黏膜的长期职业暴露有关。关键因素包括长期接触木屑和皮革粉尘、甲醛、镍化合物和六价铬。对于腺癌而言，木屑与腺癌的关联尤其密切。[12]

吸烟对头颈部肿瘤的影响不如其他一些肿瘤显著，但它仍然是一个重要的危险因素，会增强其他暴露的致癌作用。其他因素包括长期在防护不足的情况下接触有机溶剂和焊接气溶胶。[13]

一些肿瘤与先前存在的良性病变相关。例如鳞状细胞癌，它起源于内翻性乳头状瘤；在其中一些病例中，可检测到表皮生长因子受体基因的激活变化。这解释了在某些临床情况下人们对靶向治疗的兴趣。[14]

近年来，某些罕见疾病的分子病因已得到阐明。异柠檬酸脱氢酶基因IDH2的突变常在未分化癌症中发现，NUTM1基因的重排可见于某些肿瘤，而SMARCB1基因的表达缺失则见于另一组肿瘤。这些发现有助于确诊，有时还会影响治疗策略的选择以及临床试验的纳入。[15]

表 3. 研究最多的致病因素

因素	最相关的类型
长期接触木屑	腺癌，主要为“肠”型
制革厂粉尘	腺癌
镍和六价铬的化合物	鼻腔和鼻窦上皮肿瘤
内翻性乳头状瘤	鳞状细胞癌，常伴有 EGFR 基因突变
特定的分子驱动因素	未分化癌中的 IDH2 突变、NUTM1 重排、SMARCB1 缺失

风险因素

已证实的强职业风险因素包括长期从事家具和木工行业、皮革和鞋类制造以及接触镍和铬化合物的金属加工工作。风险会随着接触时间的延长、强度的增加以及多种接触方式的组合而增加。[16]

组织和技术工作条件显著影响个人风险。缺乏有效的通风、除尘系统差以及不经常使用呼吸器和护目镜会增加患病的可能性。相反，严格的职业卫生标准和工程措施可显著降低致癌物的累积剂量。[17]

行为因素包括吸烟和酗酒，这些因素会增强职业致癌物的影响，并降低治疗的耐受性。人乳头瘤病毒在某些罕见疾病中的作用已被讨论；然而，其作用小于口咽肿瘤。[18]

男性和55岁以上人群的风险更高，这反映了暴露的累积和职业特征。在计划对高危行业从业人员进行定期体检时，应考虑这些因素之间的关系。[19]

表 4. 风险因素：关联强度和职业示例

团体	示例	评论
专业的	家具制造、木工车间、皮革行业、焊接、镀锌	对木材和皮革灰尘具有最高的粘合力
组织	通风不良，缺乏除尘，很少使用防护设备	增加致癌物的累积剂量
行为	吸烟、酗酒	加剧职业因素的影响
人口统计	男性，55岁及以上	反映暴露的积累

发病

鼻腔和鼻窦的致癌作用是由黏膜长期接触气溶胶和灰尘引起的。机械刺激和化学损伤会导致慢性炎症、基因突变和DNA修复受损。这在长期接触硬木粉尘相关的腺癌中尤为明显。[20]

分子图谱揭示了肿瘤的异质性。一些与内翻性乳头状瘤相关的鳞状细胞肿瘤中已发现表皮生长因子受体基因的激活性改变，而未分化癌通常以异柠檬酸脱氢酶基因IDH2在R172位点的突变为特征。这些差异反映了不同的生物学途径和潜在的治疗靶点。[21]

一些罕见但极具侵袭性的变异型已被发现。这些变异型包括 NUTM1 基因重排的肿瘤和 SMARCB1 基因缺失的癌。这些疾病预后较差，且对标准放化疗的敏感性有限，这促使人们探索新的治疗方法并鼓励患者参与试验。[22]

更新后的头颈部肿瘤分类强调了免疫组化和分子谱分析在疾病分类学验证中的重要性。这会影响手术方案的选择、放疗的适应症、诱导化疗的合理性以及复发患者免疫治疗的前景。[23]

症状

早期症状缺乏特异性：单侧鼻塞、鼻涕带血、标准疗法无效的鼻窦炎、嗅觉下降以及面部和牙齿不适。由于慢性炎症的“掩盖”，许多患者未能及时就诊。[24]

随着病情进展，会出现剧烈疼痛、鼻部变形、面部肿胀、上颌牙齿松动、眶下神经麻木以及流泪。如果眶壁受累，则会出现复视、眼球运动受限和眼球突出。这些症状需要紧急影像学检查。[25]

病毒扩散至颅前窝和颅底可导致头痛、嗅觉障碍和脑脊液漏。如果发生感染，会出现脓性分泌物，伴有难闻的气味，并伴有发烧。如果鼻腔和鼻窦区域出现任何进展性单侧症状，则需要紧急进行诊断评估。[26]

某些组织学变异会发出特异性信号。例如，木工中的“肠型”腺癌常在多年内伪装成息肉性鼻窦炎，而未分化癌则会迅速发展成大肿块，并早期累及眼眶和颅底。[27]

分类、形式和阶段

组织学分类包括鳞状细胞癌、肠道和非肠道腺癌、神经内分泌肿瘤、未分化癌，以及头颈部肿瘤分类修订中的新类别：NUTM1基因重排肿瘤、SMARCB1基因缺失癌以及其他罕见肿瘤。正确识别该类型需要先进的免疫组织化学和分子检测。[28]

分期依据TNM系统第八版进行，上颌窦和鼻腔-筛窦迷路复合体有单独的规则。T分期考虑了肿瘤侵入眼眶、骨骼、皮肤、翼突和颅底的深度。分期决定了手术的彻底性、放疗的范围以及诱导化疗的可行性。[29]

与口腔和口咽肿瘤相比，初诊时区域淋巴结转移的发生率较低，但风险取决于肿瘤部位和组织学。远处转移最初罕见，但晚期转移可能性增加，需要进行胸部评估，如有指征，还需进行正电子发射断层扫描 (PET)。[30]

表 5. 组织学类型和诊断线索示例

类型	尖端
鳞状细胞癌	最常见的，可能与内翻性乳头状瘤和 EGFR 基因变化有关
肠型腺癌	与木屑、肠样免疫表型相关
未分化癌	病情进展迅速，IDH2基因突变频繁
NUTM1基因重排的肿瘤	预后极差，需要在基因层面进行验证
SMARCB1基因缺陷癌	研究进展迅速，特殊治疗方法

表 6. 主要地点 T 类简要提醒

地点	T1	T2	T3	T4a	T4b
上颌窦	受粘膜限制	骨质侵蚀，包括硬腭和中鼻道	窦后壁、眶下区、筛迷路	前眼眶内容物、面颊皮肤、翼突、筛板、蝶窦或额窦	眶尖、硬脑膜、大脑、中颅窝、颅神经、鼻咽、斜坡
鼻腔和筛窦迷路	一个子网站	两个子站点或一个相邻子站点	眶内侧壁或底、上颌窦、腭、筛板	前眼眶、鼻部和脸颊的皮肤、前颅窝的最小开口、翼突、蝶窦或额窦	眶尖、硬脑膜、大脑、中颅窝、颅神经、鼻咽、斜坡

并发症和后果

发现较晚最常见的局部后果包括骨壁破坏、鼻呼吸受阻、眼眶受累（可能造成持续性视力障碍）以及前颅窝受累。这些改变使根治术更加复杂，并增加了功能丧失的风险。[31]

颅底切除术后，可能会出现脑脊液漏、感染、出血以及需要再次重建。照射期间，如果剂量超过耐受剂量，可能会出现黏膜干燥、嗅觉和味觉受损、口腔炎、龋齿、放射性骨坏死以及视束损伤。合理的计划和现代技术可降低严重并发症的发生率。[32]

一些患者下丘脑-垂体区域受到放射线照射，数月甚至数年后会导致内分泌功能障碍，需要监测和纠正。当颅底受到高剂量照射时，这种风险尤其显著。[33]

复发通常发生在局部区域。局部复发的预后取决于再次根治性切除术的可能性，以及再次放疗的选择，包括使用粒子线（如果可获得高科技放射治疗且满足重要器官的剂量限制）。[34]

何时就医

如果出现持续性单侧鼻塞、鼻出血、面部疼痛、鼻腔肿块或溃疡、面部不对称、复视或眼球凸出以及上牙松动（无明显牙科原因），应立即就医。这些症状需要进行针对性的影像学检查和内镜检查。[35]

如果鼻窦炎症状在4-6周内对标准治疗无反应，则必须就医，尤其是55岁以上人群和高危行业从业人员。对于这些人群，应降低怀疑门槛。[36]

如果出现眼眶损伤、清鼻涕、突然视力丧失或严重神经系统症状的迹象，则需要紧急住院治疗。延误治疗可能导致不可逆转的后果。[37]

对于接受过手术或放射治疗的患者，遵循监测计划非常重要：早期发现复发可以增加挽救生命的治疗机会。[38]

诊断

• 第一步是全面收集患者的主诉和既往病史，重点关注单侧症状的持续时间、职业性木材和皮革粉尘暴露情况，以及接触金属和溶剂的情况。这可以作为初步的疑似病例指标，并有助于规划后续治疗措施。[39]
• 鼻腔内镜检查及靶向活检是诊断的基本方法。样本采集应从最可疑的部位进行，并考虑可能的坏死和感染；如有出血，则应采取局部止血措施。如有任何疑问，可重复活检。[40]
• 增强CT是评估骨结构、延伸至翼腭窝和颞下窝的神经束、眶内侧壁以及硬腭的主要方法。磁共振成像(MRI)是评估软组织成分、神经周围延伸、眼眶和前颅窝的首选方法。[41]
• 基于氟脱氧葡萄糖的正电子发射断层扫描 (PET) 可用于对争议性病例进行分期和检测隐匿性转移，以及评估某些组织学类型患者诱导化疗后的疗效。具体决定需根据患者所在部位和检查条件进行个体化。[42]
• 病理学验证包括广泛的免疫组织化学检查，以及必要时的分子检测：异柠檬酸脱氢酶基因突变、NUTM1基因重排、SMARCB1基因缺失以及表皮生长因子受体基因改变。这对于准确的疾病分类和预后判断至关重要。[43]

表 7. 基础诊断研究及其目标

方法	澄清什么
内镜活检	确诊、病灶定位
计算机断层扫描	骨边界、扩散途径、切除计划
磁共振成像	软组织、眼眶、神经周围分布、前颅窝
正电子发射断层扫描	分期、转移灶检测、疗效评估
免疫组织化学和分子检测	疾病分类验证、预后标志物和潜在靶点

鉴别诊断

恶性肿瘤需与伴有息肉的慢性鼻窦炎、内翻性乳头状瘤、真菌性鼻窦炎、黏液囊肿以及幼年性血管纤维瘤等良性肿瘤相鉴别。单侧性病变、进展、血性分泌物以及CT扫描显示骨质破坏等，均为肿瘤的警示征象。[44]

区分各种恶性肿瘤实体存在困难：鳞状细胞癌、各种类型的腺癌、神经内分泌肿瘤、未分化癌、NUTM1基因重排的肿瘤以及SMARCB1基因缺失的癌。免疫组化和分子标记在此至关重要。[45]

应考虑黏膜淋巴瘤和黑色素瘤的可能性，这些疾病需要不同的治疗方案。如果怀疑存在这些变异，则应扩大染料和标记物检测范围，并咨询参考病理学家。[46]

表 8. 什么有助于区分肿瘤和鼻窦炎的“面具”

符号	有利于肿瘤
症状的单侧性和持续性	是的
血性分泌物	是的
计算机断层扫描显示骨质破坏	是的
神经系统和眼科症状	是的
重复内镜检查期间形成物快速生长	是的

治疗

基本原则是综合治疗，对于可切除的肿瘤优先考虑根治性手术，然后根据风险因素进行辅助放射治疗。对于无法切除的病例和某些组织学类型，可考虑诱导化疗，然后评估疗效，并在手术或放化疗之间做出选择。最终决定由医生会诊决定。[47]

外科手术正朝着保留器官的内镜经鼻切除术方向发展，该手术采用术中导航和带血管蒂皮瓣重建。在选择合适的患者中，肿瘤学结果与开放式颅面切除术相当，但并发症发生率和住院时间更低。对于广泛累及眼眶、面部皮肤、翼突和颅底的肿瘤，仍然需要开放式或联合手术。[48]

如果眼眶受累有限，则优先考虑切除内侧结构，并在能够进行根治性边缘手术的情况下进行放射治疗以保留眼球。如果前部眼眶受累广泛，则可能需要进行眼内容物摘除术。这些决定需要耳鼻喉科医生和眼科医生的合作。[49]

对于切缘阳性或近切缘、神经周围和血管侵犯、多处淋巴结受累以及晚期病变，建议进行辅助放射治疗。可采用调强光子治疗 (IMPD)，对于颅底解剖结构复杂且需要保留视束的患者，可考虑质子治疗。技术选择取决于现有条件和剂量优势。[50]

对于主要无法切除的肿瘤和“临界”病例，可采用基于铂类、紫杉烷和氟尿嘧啶的诱导方案，之后重新评估可切除性。这种方法已在未分化癌和一些高级别癌症中得到特别研究，这些癌症对诱导治疗的反应有助于确定进一步的治疗方案。[51]

对于靠近关键结构的复杂病例，质子治疗以及一些中心的碳离子放射治疗是前景光明的技术。关于良好的局部控制和可接受的毒性（尤其是在完全切除后）的数据已经积累，并且为需要再次照射时选择粒子提供了依据。然而，与现代光子疗法相比，其总体生存获益取决于粒子的选择过程，并且仍存在争议。[52]

术后全身治疗并非适用于所有人，但对于复发风险高或无法切除的患者，可采用同步放化疗联合铂类药物治疗。对于复发性和转移性鳞状细胞癌，可使用细胞死亡抑制剂（包括帕博利珠单抗和纳武单抗）进行免疫治疗，既可作为单药治疗，也可与化疗联合使用。[53]

针对不同亚组，靶向治疗方案正在探索中。对于与内翻性乳头状瘤相关且激活表皮生长因子受体基因改变的肿瘤，正在个别解决方案或研究中讨论使用受体抑制剂。对于异柠檬酸脱氢酶基因突变的肿瘤以及NUTM1基因重排的变异型肿瘤，正在积极寻找有效治疗策略，包括选择性分子治疗以及与免疫疗法的联合治疗。[54]

康复治疗包括早期鼻呼吸康复、黏膜护理、预防口干症和骨坏死、放疗前牙齿准备以及言语和吞咽康复。能否重返工作岗位取决于切除范围、是否需要假肢以及视觉功能；支持项目对生活质量至关重要。[55]

表 9. 常用放射治疗方案

情况	典型的总剂量当量	评论
高危因素的辅助治疗	约60-66 Gy当量剂量	体积包括肿瘤床和扩散途径
切缘阳性或大残留	约66-70戈瑞	粒子优先可能可以保护视觉通路
初次根治性放化疗治疗	约66-70戈瑞	同步含铂疗法
再辐照	根据耐受剂量单独使用	粒子选项可能受到限制

表 10. 手术策略示例

设想	首选方法
不涉及颅底的有限过程	内镜切除重建
眼眶内侧壁病变，但未侵犯眼内容物	保留器官的切除术加辅助放疗
出口至前颅窝、面部皮肤、翼突	开放或联合切除术
诱导治疗早期反应，边缘可切除	重新评估是否需要手术和辅助放疗

表 11. 复发和转移的全身治疗选择

亚型	一线治疗方案
鳞状细胞癌	派姆单抗联合化疗或生物标志物指导的单药治疗，后续治疗为纳武单抗
带驱动程序的稀有版本	针对分子变化的个性化靶向方法，参与研究
不适合接受免疫治疗	铂基组合

预防

主要措施是预防职业暴露。这包括除尘工程解决方案、局部排气通风、工艺控制、定期更换过滤器以及人员培训。定期使用呼吸器和防护眼镜可降低致癌物的累积剂量。[56]

对于雇主和职业健康服务机构来说，重要的是监测木材和皮革粉尘、甲醛和金属的浓度，并对有风险的工人进行定期体检，因为这些工人出现单侧症状时，转诊给耳鼻喉科医生的门槛较低。[57]

戒烟可提高治疗耐受性并降低并发症风险，尽管吸烟对致癌作用的直接贡献小于口咽癌。一般的健康生活方式建议有助于联合治疗后的康复。[58]

治疗后，患者需要注意口腔卫生、预防口干症、放射治疗前后的牙科检查、黏膜护理以及保护眼睛免受损伤和干燥。这有助于减少远期效应并提高生活质量。[59]

预报

预后取决于分期、切除范围、组织学和分子标记。局部病变的平均5年生存率显著高于区域性和远处病变，这进一步强调了早期诊断和充分初始治疗的重要性。[60]

未分化癌、NUTM1 重排肿瘤和 SMARCB1 基因缺陷癌等恶性变异型癌症预后较差，通常需要诱导治疗和延长放射剂量，或在研究环境中采用实验方法。[61]

完全切除肿瘤并进行充分的辅助治疗可提高疾病控制的几率。在拥有内镜和开放技术、精确可视化和部分质子治疗的专科中心，局部控制和器官保留的可能性更高。[62]

有希望的方向包括优化诱导治疗的选择、开发复杂解剖结构中的部分离子束治疗、以及在精心选择的头颈部鳞状细胞癌患者的新辅助和辅助治疗中使用免疫疗法。[63]

表 12. 按患病率划分的生存数据说明

根据登记数据得出的患病率	五年相对生存率
本地化	高于其他阶段
区域	低于局部
偏僻的	最低

常问问题

这和鼻咽癌一样吗？
不是。我们说的是鼻腔和鼻旁窦，它们在解剖学和生物学上与鼻咽不同。分期、治疗和预后都不同。[64]

所有患者都需要进行PET和高级分子检测吗？
PET和分子检测方案是根据组织学、分期和治疗目标制定的。最终决定由专家小组做出。[65]

就肿瘤学结果而言，内镜手术真的不如开放手术吗？
如果选择合适的患者并彻底切除肿瘤，内镜切除术的生存率与开放手术相当，而且创伤更小，住院时间更短。[66]

哪些人可能需要诱导化疗？
对于高级别和大型肿瘤，诱导化疗被认为是一种缩小病灶大小的方法，可以在手术和放化疗之间做出进一步的选择。[67]

有证据表明质子治疗有益吗？
鉴于颅底复杂的解剖结构和视觉结构的接近性，质子治疗可以减少关键器官的受照剂量，同时保持肿瘤的控制。其对总生存期的益处取决于患者选择，目前尚在研究中。[68]

免疫疗法有效吗？
对于复发性和转移性头颈部鳞状细胞癌，使用检查点抑制剂的免疫疗法是标准疗法，某些方案甚至获准用于局部晚期鳞状细胞癌的围手术期治疗。对于鼻窦病变，则需根据患者情况制定个体化治疗方案。[69]