遗传性铜中毒：症状、诊断和治疗

遗传性铜中毒（威尔逊病）会导致铜在肝脏和其他器官中积聚。出现肝脏或神经系统症状。诊断依据血清铜蓝蛋白降低、尿铜排泄量增加，有时需进行肝活检。治疗方法为螯合疗法，通常使用青霉胺。

肝豆状核变性（威尔逊病）是一种进行性铜代谢紊乱症，发病率为每3万人中1人。该病患者为位于13号染色体上的隐性突变基因纯合子。杂合子携带者约占总人口的1.1%，不会患上该病。

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遗传性铜中毒的病理生理学

从出生开始，铜就会在肝脏中积聚。血清铜蓝蛋白水平会降低。肝脏纤维化，最终发展为肝硬化。铜会从肝脏扩散到血液中，进而进入其他组织。这主要会导致脑部破坏性病变，也会导致肾脏、生殖器官受损以及溶血性贫血。一些铜会沉积在角膜的后弹力层中。

遗传性铜中毒的症状

症状通常在 6 至 30 岁之间出现。大约一半的患者，尤其是青少年，首发症状是肝炎，无论是急性、慢性活动性还是暴发性。但肝炎可能在任何时间发生。大约 40% 的患者，尤其是年轻人，首发症状反映中枢神经系统受累。运动障碍是典型的症状，包括震颤、肌张力障碍、构音障碍、吞咽困难、舞蹈病、流涎和共济失调的任意组合。没有感觉障碍。有时首发症状是行为或认知异常。5% 至 10% 的患者，首发症状是偶然发现的金色或绿金色 Kayser-Fleischer 环或新月（由于角膜中铜沉积所致）、闭经、复发性流产或血尿。

遗传性铜中毒的诊断

如果 40 岁以下的人出现以下情况，应怀疑患有威尔逊氏病（肝豆状核变性）：无法解释的肝脏、神经或精神病理；无法解释的肝转氨酶持续升高；兄弟姐妹、父母或堂兄弟姐妹患有威尔逊氏病；暴发性肝炎和 Coombs 阴性溶血性贫血（参见第 1336 页）。

如果怀疑患有威尔逊氏病，则需要进行裂隙灯检查以查找凯瑟-弗莱舍环、测量血清铜和铜蓝蛋白水平以及 24 小时尿铜排泄量。

肝豆状核变性患者的血清铜蓝蛋白水平通常较低（正常值为20-35毫克/分升），但也可能正常。也可能出现假性低下，尤其是在杂合子携带者中。如果血清铜蓝蛋白水平低而尿铜排泄量高，则诊断明确。如果水平不明确，可通过服用青霉胺后测量尿铜排泄量（青霉胺激发试验）来确诊。如果未进行此项检查，则应进行肝活检以测量肝脏铜浓度。

铜蓝蛋白水平低通常意味着血清总铜水平也低。然而，游离（未结合）铜水平通常升高。游离铜可以通过从血清总铜水平中减去铜蓝蛋白中的铜含量来计算，也可以直接测量。

Kayser-Fleischer环偶尔可见于其他肝病（例如胆道闭锁、原发性胆汁性肝硬化）。然而，Kayser-Fleischer环与运动神经系统异常或铜蓝蛋白降低相结合，是肝豆状核变性（威尔逊病）的特征性表现。

威尔逊氏病（肝豆状核变性）患者的尿铜排泄量（正常情况下<30 μg/d）通常超过100 μg/d。口服青霉胺500 mg，每日2至4次，可使肝豆状核变性患者的尿铜排泄量增至1200 μg/d或更高，而无威尔逊氏病的患者尿铜排泄量不超过500 μg/d。在临界病例中，诊断依据是放射性铜与铜蓝蛋白的结合减少。

肝细胞铜浓度（正常情况下<50 μg/g干体重）在威尔逊氏病患者中通常高于250 μg/g干体重。然而，由于取样误差（肝脏铜浓度差异很大）或暴发性肝炎（导致坏死，从而释放大量铜），可能会出现假阴性结果。

由于尿液排泄增加，血清尿酸水平可能较低。

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遗传性铜中毒的治疗

无论有无症状，持续终生治疗至关重要。累积的铜必须用螯合剂清除。应通过低铜饮食（例如，避免食用牛肝、腰果、豇豆、蔬菜汁、贝类、蘑菇和可可）或使用低剂量螯合剂或口服锌剂来预防铜累积。

首选螯合剂为青霉胺。对于5岁以上患者，处方剂量为500毫克，每日2至4次，空腹服用（餐前>1小时和睡前服用）。

对于年龄较小的儿童，该药物的剂量为50毫克/千克，每日4次口服。有时，青霉胺的使用会导致神经系统症状恶化。吡哆醇也可与青霉胺同时使用，剂量为25毫克，每日1次口服。

盐酸曲恩汀的药效比青霉胺弱。如果因不良反应停用青霉胺，应立即口服500毫克，每日两次。

对于不能耐受青霉胺或曲恩汀的患者，或患有其他药物无法缓解的神经系统症状的患者，每天两次口服 50 毫克醋酸锌可能可以防止铜的重新积累。

警告

青霉胺或曲恩汀不应与锌一起服用，因为这两种药物都会与锌结合，形成一种没有治疗作用的化合物。

目前，四硫钼酸铵也正在评估其用于治疗威尔逊氏病的效果。它通过与血浆中的铜结合来减少铜的吸收，并且毒性相对较小。它尤其适用于出现神经系统症状的患者，因为与青霉胺不同，它在治疗期间不会加重神经系统症状。

对于患有威尔逊氏病的患者来说，肝移植可以挽救生命，这种疾病会导致暴发性肝损伤或严重肝功能衰竭，并且对药物没有反应。

遗传性铜中毒的预后和筛查

除非病情在开始治疗前已发展到极晚期，否则预后通常良好。未经治疗的威尔逊氏病是致命的，通常导致患者在30岁前死亡。

由于早期治疗最为有效，因此任何有兄弟姐妹、表亲或父母患有威尔逊病的人都应进行筛查。筛查包括裂隙灯检查、肝功能检查、血清铜和铜蓝蛋白水平测定以及24小时尿铜排泄量测定。如有任何结果异常，则需进行肝活检以评估肝脏铜浓度。婴儿应在1岁前接受检测，因为出生后最初几个月铜蓝蛋白水平较低。6岁以下儿童如果检测结果正常，应在5至10年后复查一次。基因检测尚不具备可行性。